昨日，全球第二例艾滋病患者或被治愈的话题，引起全球的广泛关注。在伦敦大学研究人员的帮助下，一名伦敦男子在接受干细胞移植后其艾滋病可能被治愈，检测结果显示，这名患者体内已经不存在艾滋病病毒，且已经停止抗病毒逆转录药物长达 20 个月。这是继全球首位被治愈的“柏林病人”之后，第二例艾滋病“长期缓解”的患者，也被称为“伦敦病人”。
今天凌晨，有关病例的完整论文也在线发表在Nature上。（详情见：一伦敦男子艾滋病毒被全部清除，停药已超 1 年！38 年来第二例治愈奇迹可能诞生）
兴奋之余，伦敦帝国理工学院的临床研究员 Graham Cooke 就指出，这种治疗方法并不适合大多数艾滋病病毒感染者，因为绝大多数艾滋病患者没有癌症，也不需要骨髓移植（两例特殊的艾滋病患者都因患有白血病而进行骨髓移植），骨髓移植是一种风险和代价都很大的手术，有时会导致致命的并发症。况且，想要骨髓移植配型成功的概率也极大限制了该疗法的应用。
图丨 “柏林病人” Timothy Ray Brown（来源：equal）
“我不确定这告诉我们什么。”美国国家过敏和传染病研究所所长 Anthony Fauci 博士提出疑问，第一位被治愈的柏林病人已经过去近十年了，现在又实现另一个案例，那么，接下来我们要做什么呢？
加州大学旧金山分校的艾滋病专家 Steven Deeks 博士表示，其中一种可能性就是开发基因治疗方法，在免疫细胞或干细胞上敲除 CCR5 基因，这些经过基因编辑修饰的细胞，能够抵抗 HIV 病毒的感染，也应该能够清除体内的 HIV 病毒。
关键线索——CCR5 基因与艾滋病
值得一提的是，柏林病人和伦敦病人艾滋病的治愈，并不仅仅是一个巧合。虽然两位患者进行骨髓移植的主要目的都是为了白血病治疗，但医生们在治疗时“特别”选择了具有 CCR5 基因突变的骨髓捐献者。
大名鼎鼎的 CCR5，自 1996 年被首次发现以来，科学家们逐渐意识到其在艾滋病病毒感染过程中发挥的“帮凶”作用。
作为 CCR5 基因编码的一种蛋白质，CCR5 定位于白细胞表面，作为去化因子的受体而与免疫系统相关。在 T 细胞与特定组织和靶器官结合过程中发挥作用，具有调控 T 细胞核单核细胞或巨噬细胞系的迁移、增殖与免疫的功能。
（来源：sciencedirect.com）
相关研究信息显示，当 CCR5 基因的 32 位碱基对缺失突变（CCR5△32/△32）会阻止细胞表达 CCR5 细胞因子受体，进而阻断某些 HIV 亚型病毒进入 CD4+T 细胞的途径。人群调查和实验研究结果表明，CCR5△32 缺失的个体拥有正常的免疫功能和炎症反应，并且对 HIV-1 的感染表现出显著的抵御能力，因此，作用于 CCR5 的抑制剂将有效阻断 HIV-1 病毒的感染。
图| HIV病毒（绿色）
更有趣的是，曾有研究发现，约 10% 的欧洲人体内天然缺失 CCR5 基因，这些人几乎不会感染艾滋病病毒。而更为关键的是，柏林病人和伦敦病人的“意外”结果已经表明，移植这些天然具有艾滋病抵抗能力的人的干细胞，可以实现艾滋病患者体内 HIV 病毒的完全清除甚至治愈。
所以，理论上来说，如果想在每一个艾滋病患者身上实现骨髓移植不太可信，那么是否可以通过基因编辑技术，来修改一个人的基因，模仿那些欧洲人的 CCR5 缺失突变，以达到同样的艾滋病预防或治疗的效果？
敲除 CCR5 基因治疗艾滋病，真的可以吗？
众所周知，之前轰动一时的基因编辑婴儿事件的主角某研究人员就激进地尝试过。只不过似乎“路走偏了”。
据该位研究人员当时在第二届国际人类基因组编辑峰会上露面时的表述，他的初衷是通过 CRISPR-Cas9 基因编辑技术对体外受精的胚胎进行基因编辑，敲除 ccr5 基因，希望可以赋予婴儿天生免疫艾滋病的能力。
但这一做法如平地惊雷，自爆出之日起就受到了全球各界的质疑和批评。因为使用基因编辑胚胎建立妊娠发育，无论是在欧洲大部分地区，还是美国都是禁止的。根据 2003 年中国政府发布的关于试管婴儿的指导文件，也是禁止这种做法的。
（来源：麻省理工科技评论）
因为这关乎的不仅仅是技术，还有一条道德的红线。最终，该研究人员这一触碰红线的行为，不仅引起国际社会的强烈谴责，他本人也因此受到法律的制裁。
但，那如果通过基因编辑技术，只敲除成人体细胞的 CCR5 基因来实现艾滋病的预防和治疗呢？
毕竟，基因治疗（gene therapy）作为一种颠覆性的医疗技术，能够将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，从而达到先天性遗传疾病的治疗目的。
而基因治疗的最大好处就在于其针对性强，靶向性高，效果显著，无毒。与传统的治疗方法相比，基因治疗基本无副作用，对正常细胞无损伤，治疗过程中病人也不会产生痛苦。最重要的是，基因治疗能够一次性治愈传统医学完全束手无策的先天性遗传病和各种各样的罕见疾病。
经过 20 多年的发展，基因治疗已经愈加成熟，随着 2012 年首款基因治疗产品 Glybera 在欧洲上市，基因疗法的发展也进入鼎盛时期。如今，全球已有超过 2500 多个基因治疗临床试验正在进行，基因疗法也已经成为全球医药研发企业的必争之地。
从某种程度上来说，针对体细胞基因编辑的基因治疗技术已经十分成熟，且治疗成本也一定会越来越低，问题的关键在于找到要修改的目标基因和想要预防或治疗的疾病之间的明确关系，修改某个或某些基因后能否实现某种疾病的预期预防和治疗效果。很显然，柏林病人和伦敦病人在移植 CCR5 基因缺失突变捐赠者的干细胞后，体内 HIV 病毒被完全清除甚至被彻底治愈，就是最好的预示。
曾领导柏林病人治疗的 GeroHütter 表示，他同意这种（骨髓移植）治疗方法只能用于一小部分患者，但他希望该论文（今天 Nature 发表的伦敦病人病例）能够激发人们对以 CCR5 为目标的基因治疗的兴趣，这可能适用于更广泛的群体。
“真正的突破，我们还在等待，”他说。
艾滋病的基因治疗，值得这样做吗？
当然，通过基因敲除 CCR5 基因以实现艾滋病的预防和治疗，还必须要考虑敲除 CCR5 基因的其它潜在风险。
CCR5 基因不仅与艾滋病病毒感染密切相关，还与人体其它重要免疫功能也密不可分，比如具有调控 T 细胞和单核细胞/巨嗜细胞系的迁移、增殖与免疫的功能。
这意味着敲除 CCR5 基因有望增强个体艾滋病病毒的免疫能力，但也有可能会增加某些传染病引起严重或致命反应的风险。
之前的一些研究也表明，CCR5 基因的存在有利于人类抵御一些严重传染病。比如，CCR5 蛋白能调动关键免疫细胞对抗肺部病毒，如果没有这个基因，这一防御系统就会溃败，从而使 CCR5 缺失的个体死于流感的风险是普通人的 4 倍。此外，CCR5 基因公认对西尼罗病毒、蜱传病毒、登革热和黄热病病毒等具有防护作用。
图｜who 数据显示，截至 2017 年底，全球共有 3690 万人感染艾滋病毒。据估计，全世界 15-49 岁成年人中有 0.8% 携带艾滋病毒，各国和各区域之间的艾滋病毒情况仍有很大差异。非洲区域仍然是受影响最严重的地区，每 25 名成年人中有近 1 人 (4.1%) 感染艾滋病毒，占全世界艾滋病毒感染者的近三分之二（来源：who）
但也有明确的证据表明，除了增强艾滋病免疫抵抗能力之外，敲除 CCR5 基因也能产生其它意想不到的潜在益处。最被人关注的就是 CCR5 的功能缺失能够提升认知功能。
加州大学洛杉矶分校的神经生物学家 Alcino J. Silva 曾发现，CCR5 基因在记忆力和大脑形成新连接的能力方面发挥了重要的作用，敲除 CCR5 基因这不仅可以使老鼠更聪明，而且还能改善中风后的大脑恢复问题，甚至还与学生在学校是否能取得优异的成绩有关。
2 月 21 日 Alcino J. Silva 团队在国际顶级期刊Cell上发表的一篇论文就指出，CCR5 基因缺失突变的中风患者表现出更好的运动恢复，和创伤性脑损伤后的认知改善。
(来源：CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury)
不仅如此，研究发现肿瘤组织中 CCR5 表达水平增高，是肾癌，乳腺癌，前列腺癌，宫颈癌，肺癌以及卵巢癌愈后不良的生物指标。CCR5 受体抑制剂也可以限制肿瘤的生长，比如目前正在进行的 CCR5 特异性抑制剂 Keytruda 与 Vicriviroc 临床试验用于治疗结直肠癌。
为了实现艾滋病的预防、治疗，而尝试敲除 CCR5 基因的基因治疗，会存在什么样的未知风险？CCR5 基因的存在究竟帮助了人类抵御哪些更多的疾病？CCR5 的缺失又能带来什么样的临床获益或风险？靶向 CCR5 的基因治疗是否会在临床上推广应用于抗肿瘤治疗或提供认知功能，以及预防或抵抗艾滋病？这些问题，相信随着科学家们对于 CCR5 的持续关注和研究，很快就会有答案。
具有 CCR5 缺失突变的北欧人的健康存在，以及柏林病人和伦敦病人的出现，已经为艾滋病的预防和治疗带来了前所未有的光明希望，以 CCR5 为目标的基因治疗也将会在接下来备受关注。
