神经学中独特的“功能指纹”可以帮助科学家探索遗传、环境、衰老对大脑连通性的影响。俄勒冈健康与科学大学研究员兼实验室管理人米凯拉·科尔多瓦将戒指、手表、小玩意和其他金属物质从身上摘除，并反复检查自己口袋里是否有被忽视的物品，然后走进扫描室，朝观察窗口和摄像头的方向挥动一个线圈，摄像头将记录下这段奇妙的虚拟实验室之旅。核磁共振扫描仪的麦克风使科尔多瓦的声音轻微扭曲。
研究人员通过研究大脑各部分之间的功能联系发现，这些“指纹”可以常年用于识别个体，并区分其亲属和陌生人。图片版权：JR Bee for Quanta Magazine
博科园-科学科普：从稍微模糊的角度来看，它看起来不像一个工业制品，更像一个有着蓝色嘴巴的野兽。我忍不住想，这种怪异的描述可能会引起追随者的共鸣。科尔多瓦与参与绘制大脑神经连接地图研究的孩子们一起工作，她用话语、电影和零食安抚孩子们的恐惧，好让他们平静地进出扫描仪，以减少晃动。大脑区域之间的物理联系被统称为“连接体”，它能帮助区分人类与其他物种的认知能力，也是它让人类各不相同。
目前科学家们正把神经成像方法与机器学习相结合，以了解个体间大脑结构功能的共性和差异，从而研究大脑如何在遗传和环境影响下随时间发生变化。科尔多瓦工作的实验室由达米安·费尔副教授管理，他们负责研究功能连接体，并且绘制协调执行特定任务和影响行为的大脑区域图。费尔赋予了神经连接一个特殊的名字：功能指纹。每个人拥有的功能指纹都有所差别，并且可以作为识别个体的唯一标识。可以从5岁的孩子身上提取指纹，等她成长到25岁的时候，仍然可以知道哪个指纹属于她。
尽管她的手指可能会随着年龄和经历发生变化，但其核心特征仍然存在。同样费尔实验室和其他人的工作也暗示了每个人的功能性连接体在本质上可以被识别并且保持固定不变，而且它在一生中发生的正常变化在很大程度上可以被预测。识别、跟踪和建模功能连接体可以揭示出大脑信号如诱导行为发生变化，在哪些情况下，功能连接体会增加人类患神经精神疾病的风险。为了减少人类患精神疾病的风险，费尔与其团队系统地搜索了手中的数据，寻找扫描和研究临床人群的大脑连接模式。
1、连接体的特征
传统的绘制功能性连接体技术只关注大脑的两个区域；即使用核磁共振数据来观测每个区域活动是如何相互变化。大脑中信号一致变化的区域记为1，如果其中一个增加而另一个减少，记为-1；如果两者之间没有明显关系，则记为0。然而，这种方法存在一定局限性，由于这些区域独立于大脑的其余部分，即使每个区域都可能受到邻近区域输入的影响，并且这些额外的输入可能会掩盖任何真正的功能连接体信息，要克服这些假设，就需要全面观察整个大脑，而不仅仅只是观察一部分；同时还要揭示更广泛的、信息更丰富的连通性模式，否则这些模式可能会被忽视。
俄勒冈健康与科学大学神经科学与精神病学副教授达米安·费尔，管理着绘制大脑区域在任务和行为过程中如何协同工作的实验室。费尔和其助理奥斯卡·米兰达·多明格斯教授（中心）研究助手迈克拉·科尔多瓦（左边），将人类受试者的核磁共振数据转换成功能性“连接体”图示。图片：Jordan Sleeth/OHSU
2010年费尔与其合作伙伴在《科学》上发表了一篇论文，描述了如何使用机器学习和核磁共振扫描来估计给定大脑的成熟度。虽然这并不是唯一一个同时分析多个连接模式的实验，但它在整个研究领域引起了轰动，因为它是第一个使用这些模式来预测特定个体的大脑年龄的合作。四年后在一篇创造了“功能性指纹”这个词的论文中，费尔的团队设计出了自己的方法来绘制功能性连接体分布图，并采用来自不同区域的信号，预测单个大脑区域活动。
在简易线性模型中，单个区域活动等于所有其他区域的总和。因为区域之间的某些通信线路比其他区域更强，所以每个区域都是加权存在。另外每个区域的相对贡献使功能指纹独一无二。研究人员只需为每个参与者提供2.5分钟高质量的核磁共振数据，就能生成线性模型。据计算大约有30%的连接体是独一无二的。与感觉、运动和视觉等更基本的功能相比，这些区域中的大部分地方倾向于控制“更高阶”任务，这些任务包含更多的认知处理，比如学习、记忆和注意力。
达米安· 费尔和同事们在2014年评估了人类大脑中的多功能连接模式在人群中如何发生变化。其中，大约有30%的连接体是个体独有的，并且主要分布在与认知过程相关的领域。图片：Lucy Reading-Ikkanda/Quanta Magazine, adapted from doi.org/10.1371/journal.pone.0111048
平心而论，这些区域如此独特是有道理可言的，因为这些高阶控制区在本质上决定了我们是谁。事实上，大脑的额叶和顶叶皮质等区域在进化的后期逐步发展起来，随着现代人的出现而不断扩大。设想一下人与人之间最相似的东西，那应该就是如何移动手指，如何处理视觉信息了。通过考虑不同区域的活动模式，该模型可以基于两周后进行的新扫描来识别个体。但人类一生中有几个星期呢？费尔和他的研究小组开始怀疑，一个人的指纹是否能持续数年甚至几代人。如果研究人员能将一个人的功能指纹与近亲的指纹进行比较，他们就能区分形成我们神经回路的遗传力和环境力。
2、跟踪神精系
将基因与大脑组织联系起来的第一步是确定家庭成员之间的连接体共享了哪些方面。这项任务非常微妙:亲戚之间的大脑结构在体积、形状和白质完整性方面非常相似，但这并不一定意味着他们有相同的连接体结构。由于某些精神疾病更倾向于在家庭中延续，所以费尔检测可遗传联系的任务最终有助于识别大脑某些部位的基因，从而帮助减少遗传病的发生概率。正如他们在6月发表的一篇论文中所描述的那样，该实验室正在开始创建一个机器学习框架，以识别大脑各区域之间的交叉对话是否更类似于亲戚而非陌生人。
研究人员在一组新的脑部扫描中重新测试了他们的线性模型，这次样本包含了儿童以确保连接体在孩童的整个青春期早期保持相对稳定。事实上，模型灵敏到可以识别个体，尽管在过去几年里，他们的神经连接随着发育发生了改变。研究基因和环境在大脑回路中的作用首先涉及到被称为分类器的排序算法——即把指纹按照相关与不相关分成两组。该模型被运用在俄勒冈州儿童身上，其中一组儿童作为测试组，另一组儿童作为样本，这项研究还包含着来自人类连接体项目的成年人。
这张图片是人类连接体项目中众多图片之一，该项目绘制了大脑区域间的解剖连接。相比之下，达米安·费尔实验室和其他实验室进行的绘图工作倾向于关注功能连接体，即大脑区域如何相互刺激或抑制。图片：Courtesy of the Laboratory of Neuro Imaging and Martinos Center for Biomedical Imaging, Consortium of the Human Connectome Project
正如人类观察者基于眼睛颜色、头发颜色和身高等身体特征来推测人与人之间的关系一样，分类器也使用神经连接来推测人与人之间的关系。功能指纹在同卵双胞胎之间极为相似，其次是异卵双胞胎、非双胞胎兄弟姐妹，最后是无关的参与者。研究助理教授奥斯卡·米兰达·多明格斯惊讶发现功能指纹能够从儿童模型上识别成年的兄弟姐妹。然而对成年人进行训练的模型不能做到这一点，可能是因为成年人的高阶系统已经完全成熟，使得他们的特征对于年轻、发展中的大脑来说并不那么普遍。
更大的年龄跨度样本将进一步解释高阶系统的成熟部分，该模型指出家庭成员之间细微差别的能力是无可置疑的。因为研究人员训练分类器只描绘“相关”和“不相关”，而不是关联程度。2014个线性模型能够检测这些细微的差异，但传统的相关方法并不能做到这一点。虽然双胞胎样本不够多，不足以精细地分析出环境因素对基因的影响，但在费尔看来，后者在塑造功能指纹方面发挥了重要作用。他们补充的材料描述了一个区分共享环境共享基因的模型，由于数据集不够大，所以研究人员只能小心翼翼地得出结论。
在这里看到的大多数数据都与遗传有关，关于环境的数据比较少，但这并表示环境对连接体没有太大影响。有一个办法可以帮助理解大脑如何区分同卵双胞胎和不恒等双胞胎，因为这两种类型的双胞胎只共享相同环境，只有同卵双胞胎才会共享遗传。虽然检查的所有神经回路都显示兄弟姐妹之间有某种程度的共性，但是高阶系统是最容易遗传的。在四年前的研究中，这些区域在个体间表现出最多的是变异。正如米兰达所指出的那样，这些区域会调节来自于社会互动和遗传的行为。患高血压、关节炎和近视之后，“分布式大脑活动”会将这些疾病添加到家族遗传特征列表中。
3、寻找大脑预测年龄的迹象
在俄勒冈州的费尔和米兰达描述了功能性连接体的遗传基础，而在伦敦国王学院，研究员詹姆斯·科尔正在努力使用神经成像和机器学习来解密大脑年龄的遗传能力。费尔的团队根据脑区之间的功能联系来定义大脑年龄，但科尔将其作为随时间推移大脑萎缩的指标。随着岁月流逝，细胞萎缩或死亡，神经体积减少，但颅骨大小保持不变，额外的空间充满了脑脊液。从某种意义上说，随着时间推移大脑会走向衰老。2010年费尔合著了一篇颇具影响力的科学论文，该论文围绕利用功能性核磁共振数据来确定大脑年龄。
科尔的一位同事利用解剖学数据在《神经影像》上发表了相关研究成果。大脑年龄和实际年龄可能成为生物学上的重要信息。科尔认为，衰老对每个人的大脑甚至细胞类型的影响都略有不同。在某种程度上，我们仍然并不十分了解什么是衰老。基因表达随时间变化，代谢、细胞功能和细胞更新也随之变化。然而，器官和细胞可以独立发生变化，尽管没有单一基因或激素驱动整个衰老过程。虽然不同的人以不同的速度变老是被广泛接受的，但是认为同一个人的不同方以不同速度衰老的观点尚有争议。
伦敦大学国王学院研究员詹姆斯?科尔利用有关大脑功能连接的神经成像数据来定义“大脑年龄”。图片：King’s College London
正如科尔所解释的那样，很多方法都可以测量年龄，但是目前还没有任何一种方法能将所有方法结合起来。研究人员希望通过测量一个人体内的多个组织，从而能够设计出一种更全面的衰老评估方法。科尔实用的方法依赖的理论框架相对简单:将来自健康个体的数据输入一个算法，该算法学会从解剖学数据预测大脑年龄，然后在一个新样本上测试模型，将参与者的实际年龄减去大脑年龄。如果他们的大脑年龄大于按时间顺序排列的年龄，这预示着与年龄有关的变化正在不断积累，可能是由于阿尔茨海默氏症等疾病引起的。
在2017年，科尔使用了一种叫做高斯过程回归的算法来为每个参与者测试大脑年龄，这让他能够将自己对年龄的评估与其他现有的测量方法进行比较。例如，在不同年龄阶段加入甲基后，基因组的哪个区域会开启或关闭。在此之前，甲基化年龄等生物标志物曾被用来预测死亡率，科尔猜测大脑年龄也可以用来预测死亡率。事实上，大脑年龄比实际年龄大的人更容易出现身体和认知健康问题，最终导致死亡。科尔惊讶地发现，高神经影像衍生的大脑年龄与高甲基化年龄并不必然相关。
然而如果参与者同时患有这两种疾病，死亡率就会上升。同年晚些时候，科尔和同事进一步探讨了这项工作，他们使用数字神经网络来评估同卵双胞胎的大脑预测年龄是否与异卵双胞胎更相似。这些数据来自核磁共振扫描仪，经过最少预处理后，他们被输入到神经网络中，在训练和测试之后，神经网络就能对大脑的年龄做出最好的估计。根据遗传影响假说，同卵双胞胎的大脑年龄与异卵双胞胎更为相似。虽然研究结果表明，大脑衰老可能部分是由遗传造成，但不要忽视环境影响。
即使你的确拥有看起来更老的大脑遗传倾向，但如果你能改变你所处的环境，环境造成的伤害可能超过基因造成的损害。神经网络为解读大脑年龄提供了帮助，但同时也带来了弊端，至少目前是如此。通过核磁共振数据可以发现个体差异，深度研究后得到的普遍警告是，没有人知道神经网络识别得数据集中有人体头部的哪些特征。因为科尔使用的核磁共振成像的原始图像包括了整个头部，也许我们应该把他测量的数据称为“整个头部年龄”，而不是大脑年龄。
就像有人曾经向他提问，鼻子会随着时间的推移而改变，那么要怎么解释这一算法可能在跟踪鼻子而不是大脑呢？然而科尔相信事实并非如此，因为神经网络在原始数据和处理过的数据上的表现得较为相似，这些数据都是为了去除大脑外的头部结构。通过最终了解神经网络，人们得到的会是关于大脑的特定部位在年龄评估中最具代表性线索。奥斯陆大学挪威精神疾病研究中心研究人员托拜厄斯?考夫曼认为，如果模型得到适当的训练和调整，用来预测大脑年龄的机器学习技术几乎不重要。
奥斯陆大学神经科学家托拜厄斯?考夫曼认为，使用自动化“深度学习”方法来确定大脑年龄有积极之处，尤其是与传统技术相结合。图片：University of Oslo
正如科尔将GPRs与神经网络进行比较时所发现的那样，不同算法的结果通常会趋于一致。科尔深度学习的方法减少了核磁共振数据繁琐、耗时的预处理。缩短这一步骤会加快预判速度，就目前而言，它还能避免科学家对原始数据带有偏见。更丰富的数据集还可能允许更复杂的预测出现，比如表明心理健康模式。拥有数据集中的所有信息，而不进行转化或减少，可能会对科学有所帮助。
这是深度学习方法的最大优势，这篇论文是迄今为止关于大脑年龄的最大成像研究。研究人员在核磁共振数据上使用机器学习来揭示哪些大脑区域在精神障碍患者中表现出最强的衰老倾向。接下来，进一步研究健康人群大脑衰老模式的基因。他们好奇地注意到，许多影响大脑年龄的相同基因与常见的大脑紊乱有关。考夫曼的下一个目标是在超越遗传能力的基础上，解开与大脑解剖信号传导有关的特定通路和基因谜题。
考夫曼和科尔一样，使用的解密大脑年龄的方法侧重于解剖学，但他也强调了用连通性来衡量大脑年龄的重要性。这两种方法都非常重要，我们需要了解大脑结构和功能的遗传能力以及潜在的遗传结构。就科尔而言，他头脑中并不缺少进一步的研究计划。人工智能需要理解人类的大脑，通过揭示基因、大脑、行为和祖先之间的联系强调了这一观点，当然，除非他发现自己一直在研究鼻龄。
博科园-科学科普｜文：Raleigh McElvery/Quanta magazine/Quanta Newsletter
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