2018 年诺贝尔医学或生理学奖颁给了发现 PD-1 和 PD-L1 的 James P.Allison 和 Tasuku Honjo 教授，但其实早在 1999 年至 2002 年陈列平也为 PD-1 受体的研究做出不可磨灭的贡献。
他在全球首次揭示 PD-L1/PD-1 通路在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用并首创以抗体阻断 PD-1/PD-L1 通路治疗癌症的方法，并且是第一位将 PD-1/PD-L1 受体阻断剂应床实验的科学家，他所作的一切大大推进整个 PD-1/PD-L1 受体阻断剂研究领域的发展。但很遗憾，由于个别原因，陈列平教授并没有获得今年的诺贝尔医学或生理学奖。
陈列平教授（来源：Bing）
此后，陈教授在接受采访表示，“我们都觉得这次发奖的逻辑混乱，首先 CTLA-4 并不是詹姆斯-艾利森发现的，而是法国人 P Goldstein 发现的，而 CTLA-4 的抑制作用也是加州大学旧金山分校（UCSF）的免疫学家、Parker 癌症治疗研究所（Parker Institute for CancerImmunotherapy）CEO Jeff Bluestone 发现的，艾利森只是首次将其作用联到癌症治疗方面，这是他的贡献。而本庶佑虽然发现了 PD-1，但是机制并不是他发现的，肿瘤治疗更是与他无关。但这两位在宣传鼓动方面确实胜出我很多。所以我认为，对工作的宣传要比工作本身重要很多”。
而国内著名免疫学家曹雪涛教授表示，“他从心里真诚地表达对耶鲁大学华人免疫学家陈列平教授和加拿大多伦多大学华人免疫学家 Tak Mak 教授（的敬重。陈列平教授在 PD-L1(又称 B7-H1) 的发现并应用于肿瘤免疫治疗的杰出贡献，得到了国际免疫学界和肿瘤学界的公认，TakMak 教授因独立发现 CTLA-4 的免疫抑制作用，并率先发现小鼠 T 细胞受体等一系列重大基础性成果而享誉国际免疫学界。很惋惜他们未获得今年的诺奖，但相信他们作为国际一流生物医学家，对人类健康所做出的实实在在的贡献，将永远载入生物医学发展史册”。
此后，陈教授并没有放弃肿瘤免疫的研究，近日，他领导的研究团队发现了一种全新的肿瘤免疫逃逸机制，和先前的 PD-1/PD-L1 机制相似，此次发现的 LAG-3 作用机制也具有巨大的的临床应用前景，其以“Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3”为题发表于 12 月 21 日的Cell。
为了了解此次陈教授的重大发现，我们先来通俗地了解下免疫“刹车”机制，这也是导致肿瘤逃逸的关键机制。首先，人体表面会表达各种各样的蛋白质分子，这些分子大部分都会被机体的免疫细胞所识别。在识别过程中，为了防止自身免疫性疾病的产生（敌我不分的免疫疾病），每个体细胞都会表达专属的“信号灯”——类似 PD-1 这种分子，当这些分子与免疫细胞结合结合后，及时“亮起红灯”，告诉机体的免疫系统，这是自身的正常组织，快停止“免疫行动”！但是，由于肿瘤细胞其也源于体细胞，因此其自身表面也会表达这种“信号灯”，对肿瘤细胞猛踩“急刹车”，导致全身肿瘤的扩散与转移。
此次陈教授研究的 LAG-3 其实最早发现于 2003 年，当时的研究人员发现这种名为淋巴细胞活化基因 3（LAG-3）其作为受体具有很强的免疫抑制作用。当这个“信号灯”被激活时，它能够使 CD4 和 CD8+T 细胞及时“猛踩急刹车”，大大减少这些细胞的增殖、活化及减弱整个免疫功能的发挥。虽然这一分子的主要作用早已被明确，但其配体一直存在着较大的争议，也就是说，究竟是谁猛踩了“免疫刹车”，亮起了免疫“红灯”我们不得而知。
由于研究这些配体犹如大海捞针一样，所以我们首先要改良一下现有的科研“杀器”，陈列平教授的研究团队经过不懈的努力开发了一台全新的筛选系统——Genome-scale receptor array（GSRA）技术。这项 GSRA 技术就是像是给茫茫大海中的分泌蛋白加上了一个“船锚”，将这些“小船”固定在细胞膜上，这样就可以利用抗原-抗体结合来筛选所需的配体。
Genome-scale receptor array原理图（来源：Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3）
陈列平教授利用这一筛选技术筛选 LAG-3 配体时，真的筛到了一个关键分子类纤维蛋白原蛋白 1（Fibrinogen-like Protein 1，FGL1），随后研究人员提纯了这一分子，通过亲和力分析研究证明，LAG-3 与 FGL1 具有十分强的亲和力，同时也证实了这两个分子的“亲密接触”会导致免疫系统“猛踩急刹车”，减弱免疫查杀效应。但在研究中研究人员发现 FGL1 分子主要表达在肝脏，这又和肿瘤貌似“八杆子打不着”，事实真的如此吗？
FGL1分子主要表达于肝脏，但在肿瘤组织也会高表达（来源：Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3）
为了探明肿瘤是否表达 FGL1 分子，陈列平教授的研究团队对肿瘤数据库进行了生物信息学分析，结果发现 FGL1 这种分子确实在乳腺癌、结肠癌等多种肿瘤中高表达。
既然肿瘤中这种“刹车”信号变多，那么阻断这种信号会不会启动机体对肿瘤的查杀呢？于是，陈教授的研究团队利用单克隆抗体阻断这一“刹车”信号，并观察了肿瘤的生长情况，但结果出人意料！单独使用抗 FGL1 抗体比单独使用研发成熟的 PD-1 抗体疗效还差！但是当两种抗体同时使用时，却能极大的延长肿瘤患者的生存期！
单用抗FGL1抗体与PD-1抗体及联合使用两种抗体的疗效对比（来源：Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3）
这项研究证明，FGL1 与 LAG-3 的结合确实会导致免疫系统“忽略”肿瘤组织的存在，同时也证实了阻断 FGL1 分子以及联合成熟的 PD-1 抗体会大大延长多种类型肿瘤患者的寿命。在此之外，此次研发的 Genome-scale receptor array 技术将有利于其他分子的筛查。不得不感叹，姜还是老的辣，陈列平教授的研究真的为整个肿瘤研究领域开辟了新的天地。
