身体细胞再一次显示出了意想不到的可塑性：在一种被称为“涎腺病”的新伤口愈合中，成熟细胞可以恢复到胚胎细胞状态。刚开始胚胎只是一个独立细胞，随着时间推移将会分裂出不计其数个细胞。在分裂过程中，这些早期非特化的细胞疯狂地增殖，而后逐步分化出身体各个组织。随着胚胎不断成熟，胚胎干细胞开始各司其职，不断分化成各种细胞系前体，进而产生更成熟的细胞：血细胞、神经细胞、肌肉细胞、肠细胞。这些组织的主要功能会在胎儿出生后发生变化，因为生物体适应了子宫内的生活。
身体在损伤后需要更多新细胞来进行修复，研究人员发现，为了获得新细胞，组织会选用普通的成熟细胞将它们恢复到胚胎细胞的高度增殖状态。图片：Rachel Suggs for Quanta Magazine
博科园-科学科普：当来到现实世界时，要使用肺呼吸空气和消化系统处理食物。但仍有一些细胞群体保留了其最初的可塑性。比如帮助维持日常组织和愈合伤口的成熟干细胞。当然，成熟干细胞并不是唯一保持可塑性的细胞。当人体进行修复时，如有需要，一些特殊的细胞可以“去分化”，重新进入类似于干细胞状态。新的研究结果表明，细胞可塑性可能远比科学家们想象的复杂。三个研究小组发现，在组织再生过程中，成人干细胞(以及类似的去分化细胞)这一解决方案对于愈合一些伤口是远远不够。但是受损组织的细胞恢复到胚胎细的状态可以做到。
1、原子弹和自我更新的细胞
20世纪初，科学家们从理论上推测红细胞、白细胞和血小板来自于普通、更原始的干细胞。直到20世纪50年代和60年代，研究人员才能为推测提供确凿证据，并开始描述其独特特性。第一批干细胞的发现与1945年广岛和长崎的原子弹爆炸有关。那时医务人员观察到，暴露在辐射下的幸存者的白细胞数量急剧下降。在小鼠身上的实验表明，骨髓移植可以减少辐射带来的后果。
几十年后研究人员解释了为什么骨髓移植能够治疗白细胞数量减少的问题：因为骨髓中的细胞既既能自我更新，又能分化成各种特殊血细胞谱系。当分化细胞分裂时会衍生出自己的两个副本，不同类型的细胞，分裂次数有一定限度。但从骨髓中分离出的干细胞则不是这样。当干细胞分裂时，分裂时间非常长，分裂次数也就越多。此外这些分裂并不对称：每个干细胞不仅能产生自身副本，而且还会产生出子细胞。子细胞会成为特定类型的血细胞。
图片：Lucy Reading-Ikkanda/Quanta Magazine
在后来的研究中，研究人员发现干细胞还存在于其他器官之中。汉斯·克利弗斯——荷兰胡布雷希特研究所的分子遗传学家，世界顶尖的干细胞专家之一说：这为观察其他哺乳动物组织提供了模板实验。试图将对固体组织的观察纳入(血液干细胞)层次模型的尝试，未必会有好结果；这导致了理论、术语、实验方法混乱和激烈的辩论，因为这一方法还存在许多漏洞。
2、可塑性
当克利弗斯写下这些话时，关于干细胞的概念已经在进行大规模改革。1990年代末，从人类胚胎干细胞分离和培养实验首次透露，胚胎干细胞不同于成熟干细胞，它只能产生原生组织中的细胞类型（例如骨髓中的血液干细胞可能产生中性粒细胞，但不能在大脑中分化成神经细胞），胚胎干细胞具有成为体内任何细胞类型的潜力。与此同时，在骨髓以外组织中发现的成体干细胞似乎并不总是与造血干细胞作用相似。
20世纪90年代和2000年代在肠道中发现的一些特征表明，某些干细胞群体可以比那些存在于骨髓中的干细胞群体复制得更加活跃，并且有时可以对称地分裂。一些器官，包括胰腺和肾脏，似乎没有完全作为干细胞发挥作用的细胞群体，这意味着在某些情况下，这些组织中的其他细胞可能必须承担茎状功能。寻找作为物理实体的干细胞可能需要被寻找干细胞功能所取代。
证明这种可塑性的明确证据于在2006年出现，当时日本京都大学的山中信彦和高桥一夫从成年小鼠身上提取了结缔组织细胞，并且通过仅向它们导入四个基因，成功地清除了结缔组织细胞，并将它们转化为胚胎样干细胞（这项工作最终让山本获得诺贝尔奖）。科学家们迅速跟进研究是否也能有所收获。这一现象似乎确实发生在肿瘤形成过程中，癌症有干细胞，以及由突变驱动到更像干细胞状态的分化细胞。
但是这样的过程是否也代表某种有序的、健康的过程？答案是肯定的，全身细胞类型——皮肤、肺、胃，在暴露于炎症和正常干细胞损伤时可以去分化。虽然最近分化的细胞特别容易在这些情况下重新到达干细胞起源，但研究也表明，细胞甚至进一步沿着专门化途径可以回到最初状态。不久前，由荷兰伊拉斯马斯大学医学中心遗传学家里卡尔多·福德领导的一组研究人员概述了一种这样的细胞类型——肠道中的Paneth细胞，它分泌控制肠道细菌组成和消化健康的分子。
在损伤后会失去正常的基因表达，但却有利于茎状表达。这些细胞通常根本不分裂，但是一旦它们被诱导进入这种茎状状态，就会像干细胞一样快速增殖，产生自身的复制品和分化细胞。在其他细胞系中也证实了类似的结果。一些实验室甚至试图在去分化过程中捕捉细胞。细胞比我们想象的更具有可塑性，对损伤反应能力也更强。剑桥大学癌症研究人员西蒙?布扎基说：现在每个人都在说，只要能推动这一进程，所有细胞都能变成干细胞。
3、恢复到胚胎细胞状态
但是这种转变在分子水平上究竟是怎样的呢？特别是考虑到干细胞概念变得十分复杂，去分化细胞的“茎状”状态到底需要什么？最近几篇论文，提供了令人信服的证据。一些分化细胞可以瞬时表达一种发育基因程序，这种程序不仅能帮助细胞回复到成熟干细胞状态，还可以回到类似胚胎发育状态。回顾过去，这些发现可能并不令人惊讶：研究蝾螈和其他两栖动物（组织再生的范例）的研究人员看到，这种现象一直以宏大的规模发生。
通过从受伤部位上形成的芽状结构来激活发育程序，这些生物可以再生整个肢体-骨骼，肌肉，软骨。但是人类和大多数动物都不能产生这种组织。科学家们推测，组织再生和癌症相关的去分化过程与激活某种胚胎或发育途径相关。但是，胚胎基因活性的研究结果好坏参半。南加州大学研究肾脏干细胞研究员安德鲁·麦克马洪说：这是个很有吸引力的想法，但坦白说，这方面的证据并不存在。
旧金山加利福尼亚大学的理查德·洛克斯利（左）和奥菲尔·克莱恩（右）观察了小鼠肠道的一种新伤口愈合。为了响应寄生虫的损伤，肠道的熟干细胞程序关闭，有利于更多的胚胎细胞形成。 图片：Courtesy of Richard Locksley; Steve Babuljak
因此，这些最新发现的重要意义之一是，研究人类和其他动物再生的研究人员可能正在寻找错误的迹象：与其寻找胚胎基因，还不如在开发后期寻找少量胚胎标记。加州大学旧金山分校的研究人员李察·洛克斯利和奥菲尔`克莱因最初并不打算这样做。洛克斯利是一名寻求更好地了解过敏和免疫系统的免疫学家，他希望追踪干细胞在小鼠肠道对寄生虫损害反应中所扮演的角色。
洛克斯利说：但我们很快就看到了整个事情的进展，曾期望靠近蠕虫钻入组织的干细胞变得更加活跃，而后产生新的血统并进行必要修复。相反，用于鉴定这些干细胞的遗传标记完全消失。随着细胞数量减少，伤口周围的细胞分裂速度也比平常快。这表明，也许这些细胞已经转变到一个新损伤反应状态。2016年比利时布鲁塞尔大学生物化学家玛丽-伊莎贝尔·加西亚领导的小组发表了《发展》一书，表明小鼠受损的胃组织重新表达了先前在胚胎胃细胞的前体细胞中鉴定的蛋白质标记。
玛丽-伊莎贝尔·加西亚，布鲁塞尔自由大学的生物化学家，是最早发现胚胎生长基因重新表达是再生过程重要部分的研究人员之一。 图片：Courtesy of Marie-Isabelle Garcia
最近，由哥本哈根大学分子生物学家基姆延森领导的研究人员在肠道发炎的小鼠身上找到了支持这一理论的证据。再生组织不仅表达了Sca-1标记物和胚胎程序的其他特征，而且暗示来自细胞外基质的机械力包围和支持了t.HE细胞激活启动修复的信号通路。这些结果表明，当有炎症或病变样损伤，它就像一个安全系统，并且从其发育时期就已经存在。
4、现实的房产问题
胚胎系统很快就建立了属于自己的房地产，你只是想把风琴布置好：街道通向哪里，电力管道通向哪里，管道通向哪里。在维修中，游戏的名字也是关于快速增加电池的数量，使它们尽可能灵活机动，最重要的是把伤口补好，并指出这是修复损伤的最有效的方法。不管是在心脏病发作后的心肌中还是在严重烧伤后的皮肤中。如果能使用不昂贵的方法来覆盖房地产，那么谁会在乎你是否用胚胎心脏细胞造心脏呢？
图片：Lucy Reading-Ikkanda/Quanta Magazine
这种现象在生物学中一次又一次地发生。因此修复组织应该使用与最初构建组织相同的途径和模式。现在似乎在哺乳动物的肠道中也发生了类似的事情。不幸的是，专家们认为癌症是一种慢性炎症疾病。当成熟细胞恢复到像胚胎细胞那样长寿的增殖状态时，它们获得突变机会就增加了。也许这些突变中的一个或多个最终可能导致细胞陷入其更多的胚胎修复模式，阻止它们分化回它们的特殊身份，并导致肿瘤增殖失控。
这个理论得到了一些支持：患有炎症性肠病和某些类型的身体创伤患者患癌症的风险增加。现在研究再生或癌症期间能够去分化的全身细胞专家明确发现调用了更多的胎儿状态来促进这个过程。圣路易斯华盛顿大学的生物学家詹森·米尔斯说：我认为它们没有寻找胎儿标记，但我敢打赌它们在那里，我不认为任何之间都有联系。
哥本哈根大学的分子生物学家金·詹森正在研究细胞在受到损伤后如何重新编程到胎儿状态。 图片：University of Copenhagen, Biotech Research and Innovation Center
5、新的细胞过程
越靠近胚胎状态就有越多的细胞变得相似，因此可以通过检测这一过程来找到再生或癌症细胞标记。米尔斯将其比作保守的细胞过程，如有丝分裂(细胞分裂)和凋亡(程序性细胞死亡)。本着同样的精神，同研究团队们创造了一个词来形容组织修复和癌症中的去分化过程：“脂肪变性”或“回到生殖状态”。今年2月发表在《EMBO》上的一篇论文中，团队概述了细胞如何通过看似保守的路径序列，恢复到更原始、快速分裂的状态。
胃中的胃主细胞和胰腺中的成熟腺泡细胞都在各自的组织中发挥分泌功能，在损伤后会发生类似的变化：失去相同的标记，表达相似的基因，变得更小更像胚胎细胞。在这两种情况下，细胞首先降低其分化特征，然后重新分配其能量以支持复制行为。到目前为止主要关注细胞生物学以及每个细胞的结构和信号机制，而不是胚胎细胞。研究团队试图更全面地描述唾液酸增多的过程时，洛克斯利的研究能够引领他们前进。
圣路易斯华盛顿大学的生物学家杰森·米尔斯正试图将不同组织的研究结果联系起来，以确定一种可能对再生和癌症都有共同作用的机制，他将这种细胞过程称为“唾液沉积症”。图片：Indira Mysorekar
当然，要巩固这些想法还有很长的路要走。例如克莱因，洛克斯利，延森 和加西亚，需要弄清楚是什么触发了实验中观察到的类似胎儿的反应，是来自特定的细胞类型还是所有类型，以及这些诱导细胞与最初被抑制干细胞之间的关系。加西亚对这些事情特别感兴趣：再生的再分化阶段是如何运作。
这项研究还必须弄清楚这些情况是如何在人类身上是如何起作用，并且还要明确测试这种逆转功能性的必要性。在那之后，就有可能提取整个过程中使用的机制，并最终利用它们在实验室中培育出更好的组织，并学习在损伤或疾病发生后促进愈合的方法，这是一个“可以促进修复或预防损害发生的工具箱，相信不少人都会非常感兴趣！
博科园-科学科普｜参考期刊文献 :《EMBO》,《Nature》,《Cell Stem Cell》｜文：Jordana Cepelewicz/Quanta magazine/Quanta Newsletter
DOI：10.15252 / embj.201798311
DOI：doi.org/10.1038/s41586-018-0257-1
DOI：doi.org/10.1016/j.stem.2017.11.001
DOI：doi.org/10.1016/j.celrep.2018.07.085
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