2018 年 11 月 26 日，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准 Loxo Oncology 和拜耳（Bayer）公司开发的 Vitrakvi（larotrectinib）上市。
这是 FDA 批准的首款 TRK 抑制剂，用于治疗由单一 NTRK 基因突变驱动的各种癌症，也是 FDA 批准的第二款基于不同类型肿瘤常见生物标志物的癌症治疗，成为广谱抗癌药物开发的新范例。
所谓“广谱抗癌药”，是指像“广谱抗生素”一样，能够适用于不同癌症种类的“异病同治”药物。
图 | FDA 加速批准 Vitrakvi 上市（图片来源：FDA）
Vitrakvi 适用于治疗患有实体肿瘤的成人和儿童患者，这些患者的肿瘤类型包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，但都具有 NTRK 基因（神经营养因子受体酪氨酸激酶基因）融合突变。
研究表明，编码 TRK（原肌球蛋白受体激酶）蛋白的 NTRK 基因可以异常地与其它基因融合，从而产生支持肿瘤生长的生长信号。NTRK 融合很罕见，但发生在身体许多部位出现的肿瘤中。携带 NTRK 基因融合的肿瘤，往往具有较强的转移性，在此之前也没有令人满意的治疗方案。
基于此，研究人员尝试通过开发靶向药物抑制 TRK 活性，以实现对这类癌症细胞的生长抑制。其中 Loxo Oncology 公司和拜耳（Bayer）公司合作开发的 larotrectinib 就是一种特异性 TRK 抑制剂。
临床试验中的良好表现
在针对 larotrectinib 疗效研究的三项临床试验中，涵盖 55 名患有实体肿瘤的儿科和成人患者，具有已鉴定的 NTRK 基因融合且没有抗性突变。
最终结果显示，Larotrectinib 在不同类型的实体瘤中表现出 75％的总体反应率，73％的反应至少持续 6 个月，39％的反应持续达到一年或更长时间。响应 larotrectinib 的具有 NTRK 融合基因肿瘤类型包括软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、甲状腺癌和肺癌等。
基于 larotrectinib 在多项临床试验中的优秀表现，2017 年 FDA 授予了 Larotrectinib 孤儿药物称号，用于治疗 NTRK 融合蛋白的实体肿瘤。
图 | NEJM 发表的 Larotrectinib 有效性临床研究论文（来源：NEJM）
这次 larotrectinib 被 FDA 加速批准，将被制成口服胶囊以及液体制剂，以商品名 Vitrakvi?上市，将能够满足癌症治疗领域未满足的医疗需求。
虽然只有不到百分之一的癌症携带这种突变，但仍有很多患者现在有了新的选择。“对于具有这种特定突变的患者，Vitrakvi 几乎每次都能发挥作用。”Moffitt's Sarcoma 项目成员 Damon Reed 博士说。
Reed 博士表示，肿瘤科医生通常会认为一种药物，如果它能在三分之一的患者中起作用，甚至五分之一，那就是成功的。在相关实验中，Vitrakvi 表现良好，75％的成年患者肿瘤缩小，而对于儿科试验，90％的患者癌症缩小。这些结果是我们以往看不到。
Reed 认为 Vitrakvi 是特定肿瘤突变患者的“神奇药物”，但问题在于找到适应的病人，这也就需要基因筛查技术的配合。
精准医学的一大进步
肿瘤精确治疗的主要思路，是人们可以获得针对推动癌症发展的特定突变的药物，换句话说，开发一款药物以实现对多种肿瘤类型起作用。
在以往的靶向药物开发过程中，研究人员常会按照不同患病组织区分患者，比如分别开发针对治疗乳腺癌、肺癌或肝癌的药物，在临床试验时也只招募某一类型的患者，即使在通过 FDA 批准时，也明确指出药物的适应症限定在某一类癌症中具有靶点的患者。显然，这种思路和做法，意味着极高的研发成本和较窄的应用范围。
图 | 来源：technologynetworks.com）
随着基因测序技术的发展，人们对于与癌症相关的基因突变有了更加全面的了解，在多种不同类型的癌症中，也发现了许多共同的基因突变。
于是，就出现了不再按患癌组织来选择受试患者，而是按照特定肿瘤驱动基因来进行的临床试验。也就是大家常说的“篮子试验”（basket trial）。
针对 NTRK 融合基因突变的靶向药物 larotrectinib 就是肿瘤精准治疗最具代表性的例子之一。
今年 2 月份发表在新英格兰医学杂志（NEJM）上的一项关于该药物有效性研究的资深作者，斯隆凯特林癌症中心（Memorial Sloan Kettering）早期药物开发负责人 David Hyman 表示，“这种药物，让我们看到精确肿瘤学的真正潜力得以实现。”
