在不久之前的11月26日，来自南方科技大学的生物学家贺建奎，通过媒体宣布了一个令全世界震惊的消息——在他的研究组的努力下，一对经过基因编辑而具有“先天抵御艾滋病能力”的双胞胎平安诞生。由于他的研究涉及了基因编辑婴儿这一敏感话题，加上他选择于第二届国际人类基因组编辑峰会召开前一日，通过社会媒体而不是学术场合来发布消息，这一事件很快引起了全世界媒体、公众人士和学者的热议，贺建奎本人也被很快推上了风口浪尖。
尽管贺建奎不止一次宣称“自己的研究可以造福社会”，并在11月28日以访谈的形式公开回应科学界的质疑，但从目前的公开资料来看，他的团队在双胞胎身上开展的胚胎基因改造，不仅难以实现“抵御艾滋病”的目标，其安全性也备受质疑。即使不考虑悬而未决的医学伦理问题，这样的冒险，单从医学上来看也真的不值得。
研究的“底气”何在？
在公开报道之中我们不难得知，贺建奎宣称，对双胞胎所进行的基因编辑，是为了防止他们在未来感染人类免疫缺陷病毒（HIV），因为他们的父亲是一名HIV携带者。在当今社会，尽管HIV感染已经完全可以做到“可防、可控、可治”，但现有的治疗手段并不能完全治愈HIV感染，感染者也一直存在着通过血液/体液接触把病毒传播给他人的危险。所以从这一点上来看，贺建奎的实验目标似乎是合理的。
那么我们在此不妨来回顾一下，贺建奎所宣称的实验方法。在新闻报道中，他表示他的团队利用基因编辑技术，在胚胎时期修改双胞胎的基因组，使他们拥有一种在天然界已经广泛存在的“抗艾基因”（即CCR5-Δ32基因）。由于HIV病毒无法侵入携带有“抗艾基因”的人的T淋巴细胞，这样一来，双胞胎在出生之后即具有抵抗HIV感染的能力。
其实，贺建奎的这一说法不无道理。
根据人类遗传学研究，CCR5-Δ32基因在人类中的流行至少已经有700余年历史[1]，其在欧洲各人种中的分布比例并不算低（4-16%不等）[2]，但在东亚人、非洲裔和北美印第安人中却难觅其踪迹。拥有一份“抗艾基因”的人，他们体内过半的T淋巴细胞表面会缺乏功能正常的CCR5受体[3]，而拥有两份“抗艾基因”的人，他们体内的所有T淋巴细胞都不会有正常的CCR5受体[4]。
有趣的是，CCR5受体平日在人体内的功能有限，却恰好是HIV“大军”入侵T淋巴细胞的“康庄大道”。这是因为，HIV在发现人体内的T淋巴细胞后，便会通过自身上的一些蛋白（例如gp120）与细胞通信，然后再利用T淋巴细胞上面的CCR5等受体作为通道，进入细胞内部并开始病毒复制过程。如果T淋巴细胞表面并没有CCR5受体，或者受体不正常，那么HIV就会因为缺乏进入细胞的途径而无法繁殖（因为没有活细胞的帮助，病毒自身是无法复制的），“兴风作浪”更是无从谈起。进一步的流行病学研究显示，拥有一份“抗艾基因”的人，他们在感染HIV后，疾病进展要比其他人缓慢许多，而极少数拥有两份“抗艾基因”的人，在一定的研究观察期内，他们似乎真的可以频繁接触HIV而不感染病毒[4]。
基因改造“抗艾”，是否有必要？
从上面的资料来看，这次研究中所借助的“抗艾基因”，似乎真的可以帮助双胞胎抵御艾滋病。然而，众所周知，基因治疗是一种风险较高的治疗手段，大多数学者都认为其仅适合应用于一些常规手段无法治疗，且会威胁生命或者造成严重残疾的疾病。那么，这次研究中的双胞胎，真的有必要靠基因治疗来“抗艾”么？
首先，“抗艾基因”尽管可以预防一些情况下的HIV感染，并且可以减少已经感染HIV的人的疾病严重程度，但它的防护效果并不是100%。根据现有资料，尽管CCR5受体是HIV进入人体所利用的主要途径，但并不是所有的HIV都利用CCR5受体来进入T淋巴细胞，例如在中国境内最常见（占比约46%）的HIV-1亚株CRF01_AE，就是利用T细胞表面的CXCR4受体来进入T淋巴细胞的[5]，这也就意味着，即使一个人拥有两份“抗艾基因”，他也不具有抵御这种HIV的能力。而在利用CCR5受体进入T淋巴细胞的HIV较为流行的欧洲，也有大量具有两份“抗艾基因”的人感染HIV的报道，而他们所感染的正是那些利用CXCR4受体进入T淋巴细胞的HIV。
其次，如今的高效抗逆转录病毒疗法（HAART，俗称“艾滋病鸡尾酒疗法”），已经为HIV感染者提供了一种防止将病毒传染给子女和伴侣的途径。根据世界卫生组织和联合国艾滋病规划署的研究，在丈夫感染HIV、妻子未感染HIV的异性伴侣家庭，只要丈夫和妻子保持专一性伴侣关系，且丈夫已经在HAART治疗下HIV病情缓解持续超过6个月，他们就可以通过性生活来生育子女，而无需担心妻子或子女感染HIV[6]。在联合国艾滋病规划署的长期研究中，满足上述条件的数千个家庭在备孕和生育期间，妻子和子女无一感染HIV，这也说明了新闻中家庭（父亲感染HIV，母亲健康）是无需冒基因治疗的风险即可安全生育的。而即使孕妇感染HIV，现有的母婴阻断疗法可以在严格执行的前提下，将母亲传播HIV给婴儿的概率降低到不足1%，且母亲不会担上过多的健康风险。在我国执行“四免一关怀”的情况下，母婴阻断治疗和HIV感染者的HAART治疗都可以在有限条件下免费获得。
最后，基因治疗在今天并不是一项很稳定的技术，其风险依然存在，且并不可以完全预知或避免。即使是贺建奎团队应用了更新一代的基因编辑技术，其脱靶率（错误编辑到不相干基因的概率）也依然可观，而脱靶的情况会使患者背负上患上恶性肿瘤、遗传病等复杂疾病的终生风险。例如在这一对双胞胎中，其中一位婴儿就没能成功携带上“抗艾基因”。而在其他研究都试图通过局部病变组织给药减少基因治疗的风险，或者审慎用于无有效治疗手段且致命或致残的疾病的情况下，就贸然把成功率和有效率都不能保证的基因治疗，用于预防一种可以通过传统手段有效防治的疾病，实在是冒险行为。
截至今日，贺建奎团队尽管回答了很多人的疑问，并公开了部分原始数据，但依然无法消除科学界对于这次试验的担忧。而由于该次试验的伦理学、知情同意、法律法规可行性等方面已经被爆出有重大纰漏，国家有关主管部门已经着手调查此事。在此也只能希望，这样的一次鲁莽冒险，不会影响我国科学家乃至于人类探索基因治疗的脚步了。
（谨此感谢北京佑安医院李侗曾副教授对本文的帮助）
参考文献：
[1]Stephens JC, Reich DE, Goldstein DB,Shin HD, Smith MW, Carrington M, et al. (Jun 1998). "Dating the origin ofthe CCR5-Delta32 AIDS-resistance allele by the coalescence of haplotypes".American Journal of Human Genetics. 62 (6): 1507–15. doi:10.1086/301867. PMC1377146. PMID 9585595.
[2]Libert F, Cochaux P, Beckman G, SamsonM, Aksenova M, Cao A, et al. (Mar 1998). "The deltaccr5 mutationconferring protection against HIV-1 in Caucasian populations has a single andrecent origin in Northeastern Europe". Human Molecular Genetics. 7 (3):399–406. doi:10.1093/hmg/7.3.399. PMID 9466996.
[3]Benkirane M, Jin DY, Chun RF, Koup RA,Jeang KT (Dec 1997). "Mechanism of transdominant inhibition ofCCR5-mediated HIV-1 infection by ccr5delta32". The Journal of BiologicalChemistry. 272 (49): 30603–6. doi:10.1074/jbc.272.49.30603. PMID 9388191.
[4]Liu R, Paxton WA, Choe S, Ceradini D,Martin SR, Horuk R, MacDonald ME, Stuhlmann H, Koup RA, Landau NR (Aug 1996)."Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of somemultiply-exposed individuals to HIV-1 infection". Cell. 86 (3): 367–77.doi:10.1016/s0092-8674(00)80110-5. PMID 8756719.
[5]Li Y, Han Y, Xie J, Gu L, Li W, Wang H,Lv W, Song X, Li Y, Routy JP, Ishida T, Iwamoto A, Li T, CACT0810 group.CRF01_AE subtype is associated with X4 tropism and fast HIV progression inChinese patients infected through sexual transmission. AIDS. 2014 Feb;28(4)521-530. doi:10.1097/qad.0000000000000125. PMID: 24472744.
[6]UNAIDS, UNAIDS Explainer: Undetectable=Untransmittable.July 2018. https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/undetectable-untransmittable_en.pdf
