“基因编辑”预防艾滋病,是科技突破还是鲁莽冒险?

在不久之前的11月26日,来自南方科技大学的生物学家贺建奎,通过媒体宣布了一个令全世界震惊的消息——在他的研究组的努力下,一对经过基因编辑而具有“先天抵御艾滋病能力”的双胞胎平安诞生。由于他的研究涉及了基因编辑婴儿这一敏感话题,加上他选择于第二届国际人类基因组编辑峰会召开前一日,通过社会媒体而不是学术场合来发布消息,这一事件很快引起了全世界媒体、公众人士和学者的热议,贺建奎本人也被很快推上了风口浪尖。

尽管贺建奎不止一次宣称“自己的研究可以造福社会”,并在11月28日以访谈的形式公开回应科学界的质疑,但从目前的公开资料来看,他的团队在双胞胎身上开展的胚胎基因改造,不仅难以实现“抵御艾滋病”的目标,其安全性也备受质疑。即使不考虑悬而未决的医学伦理问题,这样的冒险,单从医学上来看也真的不值得。

研究的“底气”何在?

在公开报道之中我们不难得知,贺建奎宣称,对双胞胎所进行的基因编辑,是为了防止他们在未来感染人类免疫缺陷病毒(HIV),因为他们的父亲是一名HIV携带者。在当今社会,尽管HIV感染已经完全可以做到“可防、可控、可治”,但现有的治疗手段并不能完全治愈HIV感染,感染者也一直存在着通过血液/体液接触把病毒传播给他人的危险。所以从这一点上来看,贺建奎的实验目标似乎是合理的。

那么我们在此不妨来回顾一下,贺建奎所宣称的实验方法。在新闻报道中,他表示他的团队利用基因编辑技术,在胚胎时期修改双胞胎的基因组,使他们拥有一种在天然界已经广泛存在的“抗艾基因”(即CCR5-Δ32基因)。由于HIV病毒无法侵入携带有“抗艾基因”的人的T淋巴细胞,这样一来,双胞胎在出生之后即具有抵抗HIV感染的能力。

其实,贺建奎的这一说法不无道理。

根据人类遗传学研究,CCR5-Δ32基因在人类中的流行至少已经有700余年历史[1],其在欧洲各人种中的分布比例并不算低(4-16%不等)[2],但在东亚人、非洲裔和北美印第安人中却难觅其踪迹。拥有一份“抗艾基因”的人,他们体内过半的T淋巴细胞表面会缺乏功能正常的CCR5受体[3],而拥有两份“抗艾基因”的人,他们体内的所有T淋巴细胞都不会有正常的CCR5受体[4]

有趣的是,CCR5受体平日在人体内的功能有限,却恰好是HIV“大军”入侵T淋巴细胞的“康庄大道”。这是因为,HIV在发现人体内的T淋巴细胞后,便会通过自身上的一些蛋白(例如gp120)与细胞通信,然后再利用T淋巴细胞上面的CCR5等受体作为通道,进入细胞内部并开始病毒复制过程。如果T淋巴细胞表面并没有CCR5受体,或者受体不正常,那么HIV就会因为缺乏进入细胞的途径而无法繁殖(因为没有活细胞的帮助,病毒自身是无法复制的),“兴风作浪”更是无从谈起。进一步的流行病学研究显示,拥有一份“抗艾基因”的人,他们在感染HIV后,疾病进展要比其他人缓慢许多,而极少数拥有两份“抗艾基因”的人,在一定的研究观察期内,他们似乎真的可以频繁接触HIV而不感染病毒[4]

基因改造“抗艾”,是否有必要?

从上面的资料来看,这次研究中所借助的“抗艾基因”,似乎真的可以帮助双胞胎抵御艾滋病。然而,众所周知,基因治疗是一种风险较高的治疗手段,大多数学者都认为其仅适合应用于一些常规手段无法治疗,且会威胁生命或者造成严重残疾的疾病。那么,这次研究中的双胞胎,真的有必要靠基因治疗来“抗艾”么?

首先,“抗艾基因”尽管可以预防一些情况下的HIV感染,并且可以减少已经感染HIV的人的疾病严重程度,但它的防护效果并不是100%。根据现有资料,尽管CCR5受体是HIV进入人体所利用的主要途径,但并不是所有的HIV都利用CCR5受体来进入T淋巴细胞,例如在中国境内最常见(占比约46%)的HIV-1亚株CRF01_AE,就是利用T细胞表面的CXCR4受体来进入T淋巴细胞的[5],这也就意味着,即使一个人拥有两份“抗艾基因”,他也不具有抵御这种HIV的能力。而在利用CCR5受体进入T淋巴细胞的HIV较为流行的欧洲,也有大量具有两份“抗艾基因”的人感染HIV的报道,而他们所感染的正是那些利用CXCR4受体进入T淋巴细胞的HIV。

其次,如今的高效抗逆转录病毒疗法(HAART,俗称“艾滋病鸡尾酒疗法”),已经为HIV感染者提供了一种防止将病毒传染给子女和伴侣的途径。根据世界卫生组织和联合国艾滋病规划署的研究,在丈夫感染HIV、妻子未感染HIV的异性伴侣家庭,只要丈夫和妻子保持专一性伴侣关系,且丈夫已经在HAART治疗下HIV病情缓解持续超过6个月,他们就可以通过性生活来生育子女,而无需担心妻子或子女感染HIV[6]。在联合国艾滋病规划署的长期研究中,满足上述条件的数千个家庭在备孕和生育期间,妻子和子女无一感染HIV,这也说明了新闻中家庭(父亲感染HIV,母亲健康)是无需冒基因治疗的风险即可安全生育的。而即使孕妇感染HIV,现有的母婴阻断疗法可以在严格执行的前提下,将母亲传播HIV给婴儿的概率降低到不足1%,且母亲不会担上过多的健康风险。在我国执行“四免一关怀”的情况下,母婴阻断治疗和HIV感染者的HAART治疗都可以在有限条件下免费获得。

最后,基因治疗在今天并不是一项很稳定的技术,其风险依然存在,且并不可以完全预知或避免。即使是贺建奎团队应用了更新一代的基因编辑技术,其脱靶率(错误编辑到不相干基因的概率)也依然可观,而脱靶的情况会使患者背负上患上恶性肿瘤、遗传病等复杂疾病的终生风险。例如在这一对双胞胎中,其中一位婴儿就没能成功携带上“抗艾基因”。而在其他研究都试图通过局部病变组织给药减少基因治疗的风险,或者审慎用于无有效治疗手段且致命或致残的疾病的情况下,就贸然把成功率和有效率都不能保证的基因治疗,用于预防一种可以通过传统手段有效防治的疾病,实在是冒险行为。

截至今日,贺建奎团队尽管回答了很多人的疑问,并公开了部分原始数据,但依然无法消除科学界对于这次试验的担忧。而由于该次试验的伦理学、知情同意、法律法规可行性等方面已经被爆出有重大纰漏,国家有关主管部门已经着手调查此事。在此也只能希望,这样的一次鲁莽冒险,不会影响我国科学家乃至于人类探索基因治疗的脚步了。

(谨此感谢北京佑安医院李侗曾副教授对本文的帮助)

参考文献:

[1]Stephens JC, Reich DE, Goldstein DB,Shin HD, Smith MW, Carrington M, et al. (Jun 1998). "Dating the origin ofthe CCR5-Delta32 AIDS-resistance allele by the coalescence of haplotypes".American Journal of Human Genetics. 62 (6): 1507–15. doi:10.1086/301867. PMC1377146. PMID 9585595.

[2]Libert F, Cochaux P, Beckman G, SamsonM, Aksenova M, Cao A, et al. (Mar 1998). "The deltaccr5 mutationconferring protection against HIV-1 in Caucasian populations has a single andrecent origin in Northeastern Europe". Human Molecular Genetics. 7 (3):399–406. doi:10.1093/hmg/7.3.399. PMID 9466996.

[3]Benkirane M, Jin DY, Chun RF, Koup RA,Jeang KT (Dec 1997). "Mechanism of transdominant inhibition ofCCR5-mediated HIV-1 infection by ccr5delta32". The Journal of BiologicalChemistry. 272 (49): 30603–6. doi:10.1074/jbc.272.49.30603. PMID 9388191.

[4]Liu R, Paxton WA, Choe S, Ceradini D,Martin SR, Horuk R, MacDonald ME, Stuhlmann H, Koup RA, Landau NR (Aug 1996)."Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of somemultiply-exposed individuals to HIV-1 infection". Cell. 86 (3): 367–77.doi:10.1016/s0092-8674(00)80110-5. PMID 8756719.

[5]Li Y, Han Y, Xie J, Gu L, Li W, Wang H,Lv W, Song X, Li Y, Routy JP, Ishida T, Iwamoto A, Li T, CACT0810 group.CRF01_AE subtype is associated with X4 tropism and fast HIV progression inChinese patients infected through sexual transmission. AIDS. 2014 Feb;28(4)521-530. doi:10.1097/qad.0000000000000125. PMID: 24472744.

[6]UNAIDS, UNAIDS Explainer: Undetectable=Untransmittable.July 2018. https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/undetectable-untransmittable_en.pdf