据媒体报道，爱尔兰一家医院里，出现了名为“产碳青霉烯酶肠杆菌”的超级细菌，目前，已有多名患者被感染，有8名病人的死因与其有关。[1]
“产碳青霉烯酶肠杆菌”，看起来很复杂，其实就是“能够产生碳青霉烯酶的肠杆科细菌”。肠杆科细菌里有不少“老熟人”，比如大肠杆菌；至于碳青霉烯酶，我说个名字，你肯定有印象——NDM-1。前几年，常有媒体报道NDM-1耐药菌的文章。NDM-1酶，便属于碳青霉烯酶的一种。[2]
相关报道（图片来源：新华网）
碳青霉烯酶，就是能够水解碳青霉烯类抗生素的酶。
碳青霉烯类抗生素，论名气，不如青霉素大，不过，二者是一家人，长得也很像，都有一个环状结构，叫做β-内酰胺环。因此，临床上，它们都被归到β-内酰胺类抗生素里。
青霉素（左）和碳青霉烯（右）的结构（图片来源：pubchem）
细菌与人体细胞有诸多不同，比如，拥有细胞壁。细菌的细胞壁由肽聚糖组成，负有多种使命，保护细菌、转运营养物质等。要想把普通糖类合成为肽聚糖，需要用到青霉素结合蛋白（Penicillin binding proteins）——听名字就知道，跟青霉素有不少渊源。
实际上，青霉素、碳青霉烯，都可以通过β-内酰胺环与青霉素结合蛋白进行连接。正所谓“一个萝卜一个坑”，它们占据了之后，普通糖类就失去了结合机会。细菌没有办法合成细胞壁，便会膨胀、破裂、死亡。[3]
青霉素的作用机理（图片来源：wikipedia）
在这个过程中，有三个关键环节。第一，碳青霉烯必须进入细菌内部，第二，细菌内的碳青霉烯必须达到必要的浓度，第三，碳青霉烯必须跟青霉素结合蛋白碰面。任何一个环节出了问题，比如，细菌通过主动转运，把碳青霉烯排出体外，比如，细菌合成碳青霉烯酶类，水解碳青霉烯，碳青霉烯的杀菌效果便会受到影响。[4]反过来说，如果一种细菌具有上述一种机制，它便可以有效抵抗抗生素；如果具有不止一种，便可以称作超级细菌（superbug）。
那么，超级细菌是怎么来的呢？
可以用一个实验进行说明。这个实验很简单，在家里就能做。首先，找一块玻璃，在上面涂一层酸奶，作为培养基。外出回来以后，不要洗手，在玻璃的一端，按个手印。接着，弄几个小瓶子，对抗生素进行稀释，稀释10倍、20倍，以此类推。最后，用玻璃棒，把抗生素溶液，划到玻璃上，离细菌越近的，浓度越低。[5]
结果会出现什么？
实验结果（图片来源：harvard）
会出现波浪状的细菌斑。
以大肠杆菌为例。俗话说“船小好调头”，只有一个类细胞结构的大肠杆菌，比之人体，更容易出现基因突变。换句话说，虽然手上的大肠杆菌都叫大肠杆菌，但是，它们基因存在细微差别。在遇到第一道抗生素防线之前，这种差别没什么实质意义，所有大肠杆菌都能很好繁殖。遇到第一道抗生素防线之后，事情就变了：大部分细菌被抗生素杀死，极小一部分细菌，因为基因突变，恰好含有可以耐受抗生素的基因，于是，只有它的后代可以存活，大肆繁殖，向着下一道防线进军。
实验解析（图片来源于网络）
研究表明，大肠杆菌只要有5个特定突变，对青霉素的耐药性，就能增加10万倍。[6]
在生物体内，细菌还有另外一个进化方式。碳青霉烯酶，是由基因编码、产生的。细菌的遗传物质，大致分布在两个位置，一个是细胞核，一个是质粒。细胞核像不动产，轻易不能动，质粒却像现金，可以在细菌之间流转。这意味着，一个耐药细菌，如果机会合适，可以迅速蛊惑其他细菌加入耐药阵营。
碳青霉烯酶的种类和对应基因的位置[2]
最后一个问题，是怎么办。
由于碳青霉烯是所有β-内酰胺类抗生素中，抗菌谱最广、杀菌效果最强的一种，所以，如果一种细菌对碳青霉烯不敏感，基本等于宣布所有β-内酰胺类抗生素无效。与此同时，其他的耐药菌，也在不断增加。统计表明，1999年到2008年，短短10年间，肠杆科细菌对头孢曲松的耐药率，从17%上升到了86%。[7]
当然，这不是说我们只能坐以待毙。遇到产碳青霉烯酶肠杆菌，可以试试多粘菌素，多粘菌素的杀菌机理，与青霉素不同，它通过改变细菌细胞壁的通透性杀死细菌，被视作最后一道防线。
研发新的抗生素、追踪耐药基因、减少畜牧业的抗生素滥用，这些都需要国家力量。重视院内感染、合规使用抗生素，这些需要临床医生详细考量。个人而言，最重要的是，减少与抗生素的拉锯，不要给抗生素进化的时间。一方面，勤洗手、生熟菜板分开，注意个人卫生，尽量减少细菌感染；另一方面，不主动使用抗生素，如果确实需要用到抗生素，一定要谨遵医嘱，全程、足量，迅速扑杀细菌。
个人举措（图片来源：世界卫生组织）
参考文献
[1]爱尔兰一医院发现超级病菌 8名患者死因与其有关[EB/OL]. [2018-10-22]. https://c.m.163.com/news/a/DUDM73DD0001875O.html?spss=newsapp.
[2]施毅. 重视“超级细菌”的检测、预防和治疗——NHS《耐碳青霉烯类产酶菌指南》的解读和思考[J]. 解放军医学杂志, 2011, 36(6): 558–562.
[3]杨宝峰. 药理学[M]. 人民卫生出版社, 2008.
[4]李凡. 医学微生物学[M]. 人民卫生, 1976.
[5] SAYS D L S. New technology lets researchers visualize the evolution of antibiotic resistance[J]. Science in the News, 2016.
[6]以太·亚奈. 基因社会[M]. 尹晓虹, 译, 黄秋菊, 译. 江苏凤凰文艺出版社, 2017.
[7]赵敏. 细菌耐药现状及治疗——从超级细菌谈起[J]. 解放军医学杂志, 2011, 36(2): 104–108.
作者：赵言昌
