著名乐队魔力红，唱过一首《sugar》，大意是，我需要糖，我需要更多的糖。现实生活中的我们，却未必敢如此直抒胸臆——因为糖尿病患者越来越多了。相应的，微博上、朋友圈里，各种各样的新式降糖药，代购的、安利的，层出不穷。
那么，这些降糖药真的靠谱吗？
朋友圈里很火的日本代购的新型降糖药 （图片来源于网络）
一个比较好的判断方式，是考察药物的作用机制。
以最近特别火的曲格列丁（Zafatek）为例，它属于肠促胰素类药物。
“肠促胰素”看上去有点让人发懵，其实，肠即肠道，促即促进，胰素就是我们常说的胰岛素；而且，这种药跟中国颇有一点渊源。
20世纪20年代，协和医科大学的林可胜教授，做了一组实验。他给狗喂食橄榄油，然后提取它们的小肠液，注入到其他犬体内。随后，他将提取液加热到80～100℃，又实验了一次。
实验有什么新成果吗？
他发现，小肠提取液可以减少犬类的胃酸分泌，即，小肠在橄榄油刺激下，会分泌某种物质，调控胃的活动；加热之后，效果消失，也就是说，起作用的是一种不耐热物质，比如，蛋白质。[1]同年，国外学者发现，这种物质可以降低狗的血糖。这就是我们现在说的肠促胰素。[2]
林可胜先生（图片来源：维基百科）
糖尿病有两种，1型糖尿病属于“先天不足”，2型糖尿病则是“后天受阻”。在2型糖尿病的发展过程中，有三个关键性的事件：第一，患者的胰岛β细胞受损，胰岛素分泌的剂量不足或者模式有异；第二，患者出现胰岛素抵抗，全身各组织器官，对胰岛素出现耐受，不再像正常人那么敏感；第三，患者出现心血管病变，这也是糖尿病患者的主要死因。[3]
肠促胰素主要有两种，胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）。二者都可以保护β细胞，甚至增加β细胞的数量，同时，对于中枢系统，它们可以抑制食欲，增加饱腹感，对于消化系统，它们可以延缓胃的排空、肠的蠕动，让食物在人体内多呆一会。
β细胞受到保护，分泌能力就会加强，消化系统受到遏制，血糖就不会上升得那么快，即使其他组织对胰岛素“木讷”一些，时间一长，也该反应过来了。就是说，肠促胰素可以对抗2型糖尿病的头两个不利事件；而且，这种对抗方式，是间接的，以修补人体的胰岛素分泌能力为主，不会引起患者血糖骤降、出现低血糖。[4]
问题在于，人体讲“中庸”，调节机制无处不在，时刻想着把各项生理体征维持在一个比较稳定的水平。有降血糖的机制，就有升血糖的机制；有肠促胰素的地方，就有二肽基肽酶IV（DPP-4）。DPP-4可以分解肠促胰素、降低肠促胰素的效应，这对正常人来说大有裨益，对糖尿病患者，却是个坏消息。
1986年，有学者发现，2型糖尿病患者的肠促胰素作用衰退。或者他们的肠促胰素分泌不足，或者，受到了过多的DPP-4抵抗。不管哪一种，学界从此开始关注肠促胰素。终于，2003年，发现了DPP-4的分子结构。
DPP-4的分子结构（图片来源：维基百科）
发现了分子结构，下一步就好办了----只要遏制DPP-4，使DPP-4的活性下降，肠促胰素的作用便可以得到加强，发挥足够的降血糖效应。
2006年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一种DPP-4抑制剂，西格列汀（Sitagliptin）。国内糖尿病患者比较熟悉的捷诺维，即属于此种。
捷诺维（图片来源于网络）
至于曲格列汀，只是在原有DPP-4抑制剂的基础上，改进了生产工艺，使药物的降解更缓慢、作用时间更长。一方面，既然属于DPP-4抑制剂，它的有效性就是有保障的，引起低血糖等不良反应的概率，也应该比较低；[5]另一方面，和所有DPP-4抑制剂一样，它只能降低血糖，不能消除糖尿病的病因，因而，不可能治愈糖尿病。
DPP-4抑制剂的作用机制
当然，和其他DPP-4抑制剂相比，曲格列汀的服用频度更低，可以一周只吃一片，不过，这未必是什么优点。
对于2型糖尿病患者来说，第一治疗原则，是生活方式干预，应该始终坚持、贯彻全程；第一线的治疗药物，则始终是二甲双胍。
二甲双胍已有半个多世纪的历史，有效性好，安全性尤其是长期安全性，被研究得非常透彻，专利保护期已经过了，各大药厂都有生产，价格相对低廉。
此外，二甲双胍有一个巨大的优势----我们前面说到，2型糖尿病发展的过程中，有三个关键性事件，最后一个是心血管病变，这也往往是2型糖尿病患者的死因。而在所有降糖药当中，二甲双胍几乎是唯一一种能够保护心血管的药物，可以显著降低糖尿病患者的死亡风险。[6]
若无禁忌症，二甲双胍永远是2型糖尿病患者的首选药物，如果血糖控制不理想，再考虑其他药物，如DPP-4抑制剂。[7]换句话说，服用DPP-4抑制剂的患者，绝大多数也在服用二甲双胍。二甲双胍每天都要吃，DPP-4抑制剂即使一周吃一次，也没有方便很多。
糖尿病药物的选用次序
总之，选用降糖药的原则，和选用其他药物的原则一样，既要注意有效性，又要注意可用性。首先考虑那些效果确切、长期安全性好、价格较为低廉的，治疗情况不理想的情况下，再考虑其他药物，不可盲目求新。
参考文献：
[1] 陈适, 赵维纲, 潘慧等. 国际肠抑胃素和肠促胰素研究的先驱:北平协和医学院林可胜教授[J]. 协和医学杂志, 2017, 8(1): 76–79.
[2] 周映红, 黄文龙, 张惠斌等. GLP-1受体激动剂及DPP-Ⅳ抑制剂的研究进展[J]. 中国药科大学学报, 2008, 39(5): 385–391.
[3] 陈再英, 钟南山. 内科学[M]. 人民卫生出版社, 2008.
[4] 中华医学会糖尿病学分会. 基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识[J]. 中国糖尿病杂志, 2014, 6(1): 14–20.
[5] BRUNTON S. GLP-1 receptor agonists vs. DPP-4 inhibitors for type 2 diabetes: is one approach more successful or preferable than the other?[J]. International Journal of Clinical Practice, 2014, 68(5): 557–567.
[6] 母义明, 纪立农, 宁光等. 二甲双胍临床应用专家共识[J]. 药品评价, 2014, 22(15): 11–22.
[7] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2014, 30(10): 893–942.
作者：赵言昌
