试想有一些短绳子，把它胡乱揉成一团并使劲晃动（假设末端能够相互无缝接合），你能猜出它最容易形成什么样的绳结吗？如果把这些短绳替换成微观世界的分子链，那又会怎么样呢？这就是合成化学领域的研究者非常感兴趣的课题——分子结（molecular knots）。
分子结是一种类似绳结的机械互锁分子结构，蛋白质和 DNA 是最常见的两种天然生成的分子结。分子结不仅能够赋予大分子一定的弹性，又因为它极小的纳米尺度，成为纳米技术中非常有潜力的一类“积木”。如果能够像堆乐高积木一样人工设计及实现分子结的拓扑构造，那么在开发新材料、构造分子器件、分子机器等领域将会有极大地应用前景。
图 | 还有哪些未知的分子结？（来源：Mattia Marenda & Cristian Micheletti）
近日，来自意大利国际高等研究院（SISSA）和帕多瓦大学（University of Padua）的研究人员，通过计算模拟解决了这一极具挑战性的课题，研究结果发表于《自然·通讯》（Nature Communications）上。研究者利用蒙特卡洛抽样法和分子动力学模拟法，确定了一个最可能形成的分子结的名单，这就类似于一种关于分子结的“元素周期表”。这些分子结是在适当的物理化学条件下，最可能、最容易自组装形成的拓扑结构。并且，这些由计算模拟所预测的分子结构型，获得了最新实验结果的验证和支持。
未来，这张“分子结周期表”将有助于合成其他尚未发现的分子拓扑结构，加上不断发展的分子模拟技术所提供的预测能力，在构建精密分子机器以装载和递送纳米粒子等领域有很大的应用前景。
绝非一项简单的智力挑战
论文的第一作者和通讯作者 Mattia Marenda 和 Cristian Micheletti 表示：“科学家们对复杂分子拓扑结构的兴趣日益浓厚，因此，设计并合成新型分子结的想法就特别有吸引力。”
然而人工合成分子结有很大的挑战性，不仅要考虑许多复杂的物理-化学机制的平衡，更重要的是要选对目标拓扑结构。
在几何中，扭结是指三维空间中不与自身相交的闭合曲线，虽然数学家称有 60 亿种已知的基本扭结形态，但直到几年前，合成化学家也只是“打出”了三种分子结：三叶结（trefoil knot），8 字结（figure-eight knot）和五叶结（pentafoil knot）。这几种是最简单的分子结，分别有 3、4、5 个投影交叉。
图| 几种简单的合成分子结。从左至右依次为三叶结、8 字结、五叶结和双 8 字结。（来源：Mattia Marenda & Cristian Micheletti）
在当时看来，下一个即将被实现的拓扑结构应该是双 8 字结（three-twist knot），因为它正处于绳结复杂性阶梯的下一阶。但是，在 2015 年的一项计算研究中，Micheletti 及其合作者预测接下来最简单并且最可能设计出的未知分子结要复杂的多，并且有多达 8 个必不可少的投影交叉。这项预测在 2017 年得到了曼彻斯特大学 David A. Leigh 团队在《科学》杂志发表的实验结果的证实，他们成功在分子尺度上打出了有 8 个交叉的扭结，这是已知最复杂、最牢固的分子结，称为 819 结。这个结果让合成化学家更加相信，在所有这些可能的拓扑结构中，确实存在某些更易于形成的“特权分子”，从而推动了如今这项研究的进展。
图 | 2017 年 David A. Leigh 团队合成的 8 个交叉的扭结（来源：Science）
目前，合成化学家已经成功利用分子自组装技术，合成了多达 6 中不同类型的分子结（molecular knots）。但是，未来究竟还能实现多少种不同类型的分子结呢？
高效可靠的计算模拟，构建合成化学的“分子结周期表”
图 | 分子动力学模拟过程。（来源：Mattia Marenda & Cristian Micheletti）
在意大利团队的研究中，他们采用蒙特卡洛取样（Monte Carlo Sampling）和分子动力学模拟方法，筛选了一个由预先分配的大量模板构成的拓扑结组合空间，并从后验的角度，着重对待那些具有在实际分子结中发现的标志性几何特征的拓扑结构，如准平面性和周期对称性。利用这种计算模拟方法，构建了一个更易出现的“特权分子结”名单。
图 | 在初始蒙特卡洛取样的闭合结构中利用准平面性和周期对称性寻找最易出现的拓扑结构。（来源：Mattia Marenda & Cristian Micheletti）
“我们的目的是通过这些计算模型，揭示出哪些新的分子结类型（如果有的话）是在目前合成化学技术下——特别是分子自组装技术——最容易获得的。我们发现这样的“特权分子结”确实存在，但是非常罕见。在数百万可能的简单分子结类型中，能实现的仅有十几种不同的拓扑结构。”Marenda 称，“我们模型的计算结果显示出一种固有的简单性，这些分子结的编织十分模块化、并具有高度对称性。我们就以这些特性为选择标准，筛选出一个巨大的分子编织模式的组合空间，并得到了一个能从几个相同分子链轻易实现组装而形成的分子结列表。”
图 | 分子结周期表，分别以编织链数量和模板数量为行列进行表格构造。（来源：Mattia Marenda & Cristian Micheletti）
Mattia Marenda 在整理这些分子结结构时发现，这些分子结的编织似乎遵循着一种简单的组织排布。于是，Marenda 及其合作者通过讨论最终选择了两个参数：模板数量和编织链数量，这两者反应了实现分子结要遇到的预期困难的不同方面。
Micheletti 还补充说，“这些计算结果已得到最新实验的支持，这意味着这个分子结周期表确实有可能帮助实验化学家在深入研究或应用上选择特定的目标分子拓扑结构。”
以这两个参数作为行和列，研究者构造了一个图表，即一种类似于元素周期表的“分子结周期表”。这个周期表不仅总结了已经实现的合成分子结，还涵盖了新的尚未实现的分子拓扑结构。可以想象，结合这个分子结周期表的预测和帮助，合成化学家在设计和实现人工分子结的“乐高之旅”又得一利器。
分子机器
那么，这项研究最终能获得的结果是什么呢？
Marenda 和 Micheletti 解释道：“虽然目前化学家和物理家大多都只是专注于对分子设计的概念验证和分子结的合成，但是，已经有人提出很多有趣的实际用途了。”
响誉 2016 年诺贝尔化学奖的“分子机器”就是一大潜在应用，分子结应用的一大实例就是分子笼（molecular cage）的组装。通过编织并合成分子结拓扑结构，将特定的物质（如药物）嵌套或者捕获在分子结的内部，同时分子结还能作为一种可控的分子机器，在合适的物理-化学条件下装载或者释放这些纳米货物，从而达到科学家所设想的分子机器人、纳米机器人对癌症和肿瘤的无创靶向治疗。
分子结周期表作为一张合成化学领域的图谱，势将为新材料、生物医学以及电子器件领域等带来新的发展。
