近日，美国 FDA 首次通过基于 RNA 干扰（RNAi）机理治疗疾病的药物，该药可通过沉默疾病相关特定基因来达到治疗效果。
药名为 Patisiran，能够沉默一种导致遗传性甲状旁腺素淀粉样变性的罕见基因。这种疾病会导致变性的甲状腺素蛋白在体内积累，有时会损害心脏和神经功能。
它在今年 8 月 10 日获取美国 FDA 批准这一事件是该领域具有重大意义的里程碑。
美国马萨诸塞州进行 RNAi 药物研发的 RXi 制药公司负责人 James Cardia 评论道：“获得这一批准是 RNAi 治疗领域的关键，是变革性的成功。”
巴西利亚大学研究 RNAi 的 Ricardo 研究员认为这项批准改写了教科书：“我们正在创立新的药理学小组，未开会有更多的 RNAi 类药物面世。”
艰难的研发过程
20 年前，研究人员首次发现了 RNAi，燃起了开发革命性治疗药物的希望。然而，在这 20 年内，一系列挫折多次试图打消人们的期盼。
让 RNAi 药物获批上市是 Alnylam 公司于 2002 年在马萨诸塞州建立时的愿望。公司成立四年后，诺贝尔生理学或医学奖授予了两位 RNAi 先驱：加利福尼亚斯坦福大学医学院的 Andrew Fire 和马萨诸塞州医学院的 Craig Mello。
但是将 RNAi 制作成药物时，研究者最先需解决靶向运输问题，如何将精巧的 RNA 分子毫发无损的运输到靶器官呢？首先要找到合适的屏障，防止 RNA 在血流中降解、在肾脏中被过滤，最后安然逸出血管进入靶组织。剑桥 Dicerna 公司的董事长 Douglas Fambrough 感慨道：“这比我们预想的要难得多。”
日以继夜的努力不断受挫，发明家们开始失去信心。2008 年，纽约投资银行的分析师 Edward Tenthoff 甚至建议大家不要购买 Alynlam 的股票：“我明白这种高科技的潜力，但现在缺乏可见的成果。”
到 2010 年，大型制药公司也失去对 RNAi 的兴趣，切断了合作，终止了内部研究项目。Fambrough 说：“总的来说，大制药公司放任 RNAi 项目走向灭亡。”2016 年，当 Alnylam 在临床试验中发现 RNAi 可能与患者死亡相关后，放弃了其中一个牵头的 RNAi 项目。安全问题再次给这个领域一个打击。
但渐渐地，一些 RNAi 公司解决了阻碍他们的技术难题，Tenthoff 也开始鼓励投资者再次购买股票。Alnylam 实验了许多不同的运送途径和靶器官，将一些 RNA 分子包裹在脂肪纳米颗粒中，通过化学修饰 RNAs 来帮助它们在血液中度过危险的旅程。
以这种方式受到保护并注入血流的 RNA 倾向于积聚在肾脏和肝脏中。这导致该公司开始关注甲状腺素运转蛋白，因为它主要在肝脏中产生。在含 225 例显示出神经损伤的遗传性甲状旁腺素淀粉样变性患者的临床试验中，接受治疗的患者平均行走速度显著提高。安慰剂组行走速度下降。
未来展望
未来，Alnylam 和其他员工将能将 RNAi 应用到肝脏以外，公司创始人之一、纽约洛克菲勒大学生物化学家 Thomas Tuschl 预言道。加利福尼亚 Quark 制药公司正在测试靶蛋白位于肾脏和眼睛的 RNAi 疗法。而 Alnylam 正在开发以脑和脊髓为靶点的治疗药物，加利福尼亚 Arrowhead 制药公司正在研究一种可吸入的 RNAi 药物治疗囊性纤维化。
“我对 RNAi 的未来持前所未有的乐观态度，”Fambrough 说，“所有这些让人头秃的日子都是值得的。”
关于 RNA 如何在人体内输送的进展也有助于开发基于 CRISPR-CAS9 的基因编辑疗法。该系统使用一种被称为 Cas9 的 DNA 切割蛋白，它由 RNA 分子引导到基因组中所需的位点。
如同 RNAi 一样，CRISPR-CAS9 已经成为遗传学实验室的常用工具，但它走向临床的道路依然曲折而漫长。与普通药物类似，RNAi 药物会随着时间的推移而降解代谢。然而，基因编辑是永久性的，这就增加了人们对安全性的担忧。
Fambrough 为基因疗法送出祝福：“我希望他们能比我们做得更快，但我不认为研究会很顺利。祝他们好运！”
