作者：Giorgia Guglielmi
2015年，Routy作为一名Gustave Roussy癌症中心的博士生，不得不穿梭于一家又一家的医院，从接受癌症治疗的患者中收集粪便样本，这使得他在巴黎的肿瘤学领域获得了不太好的名声。Routy说道：“医生们冷酷无情，嘲笑我，并给我取了便便先生（Mr. Caca）的绰号。”
但在Routy和他的同事发表了文章，证明肠道细菌似乎可以增强人们对治疗的反应之后，嘲笑声消失了。现在，许多研究人员都渴望能够分析病人的粪便样本，希望能够预测是哪种细菌可能对抗癌药物有反应。Routy现在在加拿大蒙特利尔大学健康中心（University of Montreal Health Centre）工作，他认为，“这让许多不懂肠道菌群的临床意义的人大开眼界。”
在通过生物医学而迅速发展的微生物菌群的演变中，癌症一直属于后起之秀。在过去的几十年间，科学家将肠道菌群的组成与许多看似不相关的疾病（从抑郁到肥胖）联系起来。癌症之间也有一些联系：炎症是导致某些肿瘤的因素，少数的癌症有感染源。但是随着一种新药物（癌症免疫治疗）的爆炸式增长，科学家得以仔细地观察肠道菌群是如何对治疗产生影响的，以及可以如何利用这些相互作用。
在对老鼠和人类身上的肠道细菌可以影响某些药物这一现象有了初步发现之后，科学家们开始尝试去解释其中的作用机制。研究人员展开了一系列临床试验，测试是否可以通过控制肠道菌群使效果更好。
一些支持者认为，在癌症治疗中，模仿微生物菌群的策略可能会改变某些准则。休斯顿MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的一名外科医生Jennifer Wargo说：“这是一个聪明的方法。”但其他人担心这方法用于临床试验还为时过早。波士顿哈佛大学公共卫生学院（Harvard T. H. Chan School of Public Health）的流行病专家William Hanage认为，这种想法“非常有趣”，但他补充道：“我对于这个方法只有益处这种观点有些担忧”。
有趣的关联
尽管微生物菌群和免疫疗法引发的兴奋出现时间不过三年，但一些研究人员一直在探究肠道菌群和癌症间的联系。科学家在20世纪90年代第一次将传染性细菌幽门螺杆菌和胃癌联系起来之后，又研究了其他的细菌与癌症的产生与发展之间的联系，发现某些微生物引发了炎症反应，干扰了身体抵抗外来入侵的黏液层，从而创造了一种利于肿瘤生长的环境。在其他情况下，它们通过使细胞对抗癌药物产生抗性而促进癌细胞的存活。
但是，肠道菌群仍旧可以对抗肿瘤。在2013年，两个研究小组证明了一些癌症的治疗依赖于肠道菌群激活免疫系统，其中一个小组是由Laurence Zitvogel领导的，另一个是由国立癌症研究所（National Cancer Institute）的免疫学家Romina Goldszmid和Giorgio Trinchieri领导的。
Zitvogel的团队发现，化疗药物环磷酰胺（一种广谱抗肿瘤药）会损伤肠道的黏液层，使一些肠道微生物进入淋巴结和脾脏，激活特定的免疫细胞。对于肠道内没有微生物或者给予抗生素的老鼠，药物大程度地失去了抗癌作用。
在观察到这点之后，Zitvogel决定探索肠道细菌是否可以影响对免疫疗法药物（被称为靶点抑制剂）的反应。这些免疫疗法药物，对于CTLA4和PD1等细胞表面因子是典型性抗体，它可以激活免疫系统去对抗肿瘤细胞，被用来治疗多种癌症疾病，但只有20%-40%的患者对治疗有反应。
2015年，Zitvogel和他的团队证实，体内没有微生物的老鼠对于药物没有反应，在给予老鼠一种特殊的细菌——脆弱拟杆菌之后，发现老鼠对于抗癌药物的反应比没有该细菌的老鼠好。
这种想法开始蔓延。伊利诺斯州芝加哥大学（University of Chicago）的癌症临床医生Thomas Gajewski发表声明称，双歧杆菌微生物强化了老鼠对癌症免疫疗法的反应。这些肠道细菌通过强化一些免疫细胞对肿瘤细胞的反应而发挥作用。
Wargo在2014年的会议上了解到这些结果，回到得克萨斯州后，立即开始收集那些即将在研究所内进行免疫疗法的皮肤病病人的粪便样本。去年十一月，Wargo、Gajewski和Zitvogel都在Science杂志上发表了实验结果，将人体内的阳性免疫疗法反应与肠道菌群中的特殊菌种相联系。Routy在巴黎收集的样本帮助Zitvogel的团队表明了，曾服用抗生素治疗无关感染的患者往往对免疫疗法反应不佳。
为了进一步证实这种关联，研究者将人体内的相关细菌注入到患有相似癌症的老鼠的肠道内。相比于没有获得细菌的老鼠，获得“有益”细菌的老鼠的肿瘤更小。波士顿儿童医院（Boston Children's Hospital）的微生物学家Neeraj Surana说道：“这些工作令人兴奋，它们使微生物组学有明确的治疗方法应用成为可能。”
走向临床应用
研究者正在研究这种可能性。宾夕法尼亚州匹兹堡大学（University of Pittsburgh）的免疫学家Hassane Zarour与全球制药公司Merck共同合作，收集来自对靶点抑制剂有反应的人的粪便细菌，并将其转移到到对靶点抑制剂没有反应的人的肠道中，这一过程被称为粪便微生物移植。这项实验将于未来几周内开始，Merck公司在其中大约投资了90万美元。
Wargo也在计划进行相似的试验。Wargo将与加州旧金山的帕克癌症免疫疗法研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）以及马萨诸塞州的剑桥生物技术公司Seres Therapeutics共同合作，她想要测试粪便微生物移植是否可以以一种有效的方式重塑对靶点抑制剂没有反应的人的肠道菌群。
这些肠道微生物的移植正成为一些非癌症疾病的主要治疗方法。比如在二月，美国传染病协会建议医生使用这种方法治疗肠道感染患者，这些患者被艰难梭状芽孢杆菌感染肠道，同时难以对治疗产生反应。但这种方法也有不好的一面。为了避免无意中感染病原微生物的风险，研究人员在将微生物转移到受体之前，必须格外注意如何选择捐献者以及筛选粪便。这就是为什么Seres Therapeutics、the Parker研究所和Wargo在做粪便移植同时，还会测试一种含有孢子形成的细菌的药丸，这种细菌已经从对靶点抑制剂有反应的病人粪便中提取并纯化。
Gajewski和他在剑桥的一家生物技术公司Evelo Biosciences的搭档Evelo正在采用一种类似的方法。他们的试验将评估两种含有单一细菌菌株的药丸对不同类型癌症患者（包括结肠癌和皮肤癌）的影响。
Zitvogel没有打算开始临床试验，但是她与他人共同创立了一家基地在特拉华的初创公司EverImmune，开发基于微生物组的药物。
目前为止，对于微生物与免疫疗法的相互作用还不是非常清晰。一个被广泛接受的理论是，一些微生物通过调控激活免疫系统的难易程度来增强机体应肿瘤细胞的反应。但更精确的机制，包括哪些细菌调控哪些免疫细胞，仍然是一个谜。
研究人员希望，临床试验有助于验证这些谜题。例如，Wargo正在研究细菌的代谢产物，她的团队希望在对治疗有反应的人的粪便和血液中找到明确的产生良好结果的代谢产物特征，以及记录实验参与者血液中的免疫细胞和肿瘤的的数量。
Gajewski认为，微生物可能通过刺激肠道细胞生产某些因子来激发免疫反应。他的团队正在测试当特殊的细菌注入老鼠体内后，循环免疫细胞前体是否改变了它们的行为。同时，他们的研究小组也在尝试确定哪种细菌可能会产生积极效果。
为时过早还是时机刚好？
考虑到不确定性，一些科学家认为，在人身上进行临床测试是有风险的。Surana称，一些临床试验参与者可能产生副作用。改变个体微生物构成可能使他们出现其他的健康问题。
粪便移植还有许多的未知因素。Wargo说：“我们已经证明，这种方法对于许多没有癌症的人来说是安全有效的，但同样伴随着许多不可预测的影响，包括一个案例就是这个过程导致其体重增加与肥胖。我们是否应该在这些试验中寻找安全信号呢？答案是肯定的。但是，我强烈认为，我们需要将试验进行下去。我们需要更好地设计，需要从这些试验中真正地吸取教训。”
Gajewski计划一次只测试一种双歧杆菌菌株的效果，他对此充满自信。他说：“近千年来，人们一直在食用双歧杆菌，这些细菌出现在婴幼儿的肠道内，随着年龄的增长，数量不断减少，所以它至少是安全的。”
但目前还不清楚单一种类的细菌是否能够帮助癌症患者，如果可以的话，这会是什么细菌。去年发表于Science杂志的论文，将所有不同的细菌都与最好的结果联系起来了，即使是对于同样的癌症和治疗方法也是一样的处理。
Wargo说，研究人员研究了来自法国和美国的癌症患者，发现饮食习惯可能可以解释一些差异。但样品采集、数据分析和统计方法的差异也可能导致结果产生偏差，巴黎法国国立农业研究院（French National Institute for Agricultural Research）的Jo?l Doré这样说道，他在2011年帮助启动了一个国际人类微生物标准（International Human Microbiome Standards，简称IHMS）的项目，项目目的是提高微生物组研究中的数据再生性。
Hanage说，即使这两个研究均分析了在美国患有相同类型癌症的患者，也只能发现一部分重叠的微生物与好的结果相关。如果研究人员没有弄清楚这些差异的原因，他们可能无法解释试验的结果。
在开始临床试验之前，三组人员应该尝试去重现彼此的结果并且集中于一组“有益的”微生物上。Hanage认为，“这其中的任一种细菌都有可能是有效的方法。”但不一致可能意味着结果不可复制。
这是微生物研究中常见的问题。Hanage说：“许多调查发现要么被证明站不住脚，要么就是比刚开始的时候复杂得多。”剑桥麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology）的生物学家兼癌症生物学家Susan Erdman说，通过IHMS所制定的标准应该会有所帮助，但是科学家们不愿意将其采纳。她认为，跟着标准会以牺牲创新为代价——而研究人员恰恰是通过在不同条件下的实验才会有新发现。
Wargo说，有关机构应该规范收集样本和分析、以及在更多的患者中进行验证的方法。从去年开始，她的团队分析了500多名接受了不同治疗方案的皮肤病患者的粪便。与Zitvogel领导的巴黎团队同步，研究人员正在分析接受了两种免疫疗法结合的病人，试图找出哪一种肠道细菌可以调控这种组合疗法的应答。Wargo希望肠道菌群最终能够帮助确定哪些病人会对哪种抗癌治疗产生反应。她说，“我们是否可以将它作为生物标志物？这是个引人争论的问题。”
Routy正在与他的团队研究肠道菌群如何增强免疫疗法。他认为，在短期内，将会有更多的样本收集。而这一次，对此感到惊讶的肿瘤学家会更少。他说，在癌症治疗中，“肠道菌群已经从被忽视变成了超级流行物质”。现在，他们不能辜负肩负的名声。
翻译：孙婷婷
审校：杨青
原文链接：https://www.nature.com/articles/d41586-018-05208-8
本文来自：环球科学
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