此前麦克马斯特大学研究人员开发了一种新的亨廷顿氏舞蹈症理论，该理论因有望为治疗这种疾病的药物开发开辟新的途径而受到欢迎。亨廷顿氏舞蹈症是由一种叫亨廷顿蛋白基因突变引起。麦克马斯特领导的一个研究小组发现，有一种独特的信号来自于受损的DNA，这种信号来自于DNA修复过程中的追踪蛋白活性，这种信号在亨廷顿氏舞蹈症中存在缺陷。其研究表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学系的博士生劳拉·鲍伊说：如果过量地使用信号分子，即使是口服，这种信号也能在亨廷顿氏舞蹈症小鼠的大脑中恢复。最终结果是修复了亨廷顿氏舞蹈症突变体亨廷顿蛋白中看不到的亨廷廷蛋白修饰。
博科园-科学科普：利用这一假设，研究小组发现了一种叫做n6 -糠醛胺的分子，这种分子是从DNA损伤修复中提取出来的，这种修复修复了突变型杭丁顿蛋白中的缺陷。通过在小鼠亨廷顿氏舞蹈症模型中使用这种分子的不同方式给药，亨廷顿氏舞蹈症的症状得到了逆转。突变杭丁顿蛋白水平也恢复了正常。该研究的资深作者雷·特鲁恩特(Ray Truant)致力于亨廷顿氏舞蹈症的研究，以及突变是如何导致亨廷顿氏舞蹈症的，他的实验室首次证明正常的杭丁顿蛋白参与了DNA修复。有人认为传统、有争议的淀粉样蛋白/蛋白质错折叠假说，即一组蛋白质结合在一起形成大脑沉积物，很可能是这种疾病的结果，而不是病因。麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学系教授表示：这是一个重要的新发现和新假设，但重要的是人们知道这不是一种药物或疗法。
研究人员，图片：McMaster
这是25年来亨廷顿氏舞蹈症的第一个新假说，它不依赖于淀粉样蛋白假说的版本，而淀粉样蛋白假说在其他疾病的药物开发中一直失败。亨廷顿氏舞蹈症是一种遗传性的神经退行性疾病，具有严重的生理、认知和情感症状。在世界范围内，大约每7000人中就有一人会患上亨廷顿舞蹈症。目前还没有治疗方法可以改变这种疾病的病程。加拿大健康研究所老化研究所的科学主任Yves Joanette说：这项研究是对神经退化领域的一个原创和重要贡献。这项研究表明大脑神经退行性过程的路径是多么复杂和多样。这项研究不仅将对亨廷顿氏舞蹈症的研究产生启发，而且还将对许多其他神经退行性疾病的发展过程产生影响。
加拿大亨廷顿学会首席执行官贝夫?海姆-迈尔斯表示：加拿大亨廷顿学会很自豪地支持这种前沿研究。创新的研究项目，比如Truant博士实验室团队的工作，包括博士生劳里鲍伊(Laurie Bowie)，有潜力改变HD研究。找到的亨廷顿氏舞蹈症的答案可能会让我们更好地了解其他神经疾病的治疗方法，继续在神经退行性疾病之间进行这种交流非常重要。神经系统科学家David Vilchez博士和他的团队在CECAD(科隆大学的衰老研究精英群)取得了重要进展，在理解引起神经退行性疾病亨廷顿病的机制方面取得了重要进展。具体来说，确定了一个系统，阻止毒素蛋白聚集物的积累，而这些聚集物是导致神经退化原因，研究结果发表在《自然通讯》上。
亨廷顿氏舞蹈症是一种神经退行性疾病，导致脑细胞死亡，导致无法控制的身体运动、失语和精神病。亨廷汀基因的突变导致了这种疾病，导致亨廷汀蛋白毒性聚集。这些聚集物的积累导致神经变性，通常导致患者在发病后20年内死亡。为了研究亨廷顿氏舞蹈症的发病机制，Vilchez和他的团队使用了亨廷顿氏舞蹈症患者的诱导多能干细胞(iPSC)，这种干细胞能够分化成任何类型的细胞，比如神经元。从亨廷顿氏舞蹈症患者身上提取的诱导多能干细胞具有显著的能力，可以避免毒性蛋白聚集物的积累，这是亨廷顿氏舞蹈症的一个标志。尽管iPSCs表达了引起亨廷顿氏舞蹈病的突变基因，但没有发现聚集物。研究人员发现了一种被称为UBR5的蛋白质作为细胞的保护机制，促进了突变型杭丁顿蛋白的降解。
显微镜下的秀丽隐杆线虫亨廷顿氏舞蹈病模型，当科学家们使UBR5蛋白沉默后，发现神经元中有毒蛋白质聚集物的数量显著增加，绿色区域是蛋白质聚集物。图片：Seda Koyuncu and Isabel Saez
这些发现有助于更好地了解亨廷顿氏舞蹈症，并可能成为进一步治疗病人的垫脚石。研究人员从患者中筛选出iPSCs，并从神经元中提取出不同的神经元，以观察它们在避免突变的杭廷汀聚集能力方面的差异。发现杭丁顿能被称为蛋白酶体的细胞处理系统降解。然而该系统在神经元中存在缺陷，导致突变的杭丁顿蛋白异常聚集。Vilchez和团队发现UBR5在多能干细胞中增加，以加速细胞中杭丁顿蛋白的降解。为了研究UBR5在调控突变型亨廷汀基因(HTT)中的作用，降低了UBR5的水平，并能立即在iPSCs中看到聚集蛋白的积累。这是惊人的发现，细胞从一无所有变成了大量的聚集物。
?研究人员进一步研究了UBR5是否也能控制亨廷顿氏舞蹈症组织模型中的突变杭丁顿蛋白聚集。发现UBR5的失调导致了神经元聚集和神经毒性大量增加。另一方面，在亨廷顿病模型中，促进UBR5活性可以阻止突变的杭丁顿蛋白聚集。为了测试结果的特异性，研究人员还密切关注其他疾病。比尔切斯实验室工作的博士生Seda Koyuncu说：还研究了其他神经退行性疾病的机制，比如肌萎缩侧索硬化症，研究结果对于亨廷顿氏舞蹈症非常特别，尽管这些结果可能对治疗和药物开发很重要，但目前还没有治疗方法。这并不是说你发现了什么新东西，然后就找到了治疗方法，这更困难，但在某些年份，可能会有一种治疗方法，在那之前，还需要做更多的研究。
博科园-科学科普｜博科园-科学科普｜参考期刊文献 :《美国国家科学院院刊》,《Nature Communications》｜研究/来自：麦克马斯特大学，科隆大学
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