多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种极其致命的脑癌，是一个严重的黑盒子挑战。几乎不可能观察到这些肿瘤是如何在自然环境中运作的，而且动物模型并不总是提供好的答案。但索尔克研究所的研究人员已经向应对这一挑战迈出了重要的一步。Verma实验室的科学家们通过在人类大脑类器官的几个细胞中编辑两个基因，产生了侵袭性的GBM肿瘤。这种新模型可用于研究肿瘤进展、研究新药甚至个性化治疗，研究发表在《细胞报告》上。困扰临床试验的问题之一是，通常在动物身上起作用的药物在人身上不起作用。研究人员试图通过异种移植来克服这一问题，异种移植是将病人的肿瘤组织植入动物模型中，但这种方法有其自身的问题。
博科园-科学科普：有时，没有足够的人体肿瘤组织来研究，而且随着时间的推移，肿瘤会适应它们的新家。随着肿瘤在小鼠体内生长，环境会改变肿瘤的特征，不知道它是否与患者最初的癌症相似。解决之道可能是含有神经元和其他脑细胞的人类大脑器官。Salk实验室已经使用干细胞在培养皿中产生这些小的(大约4毫米)3D结构有一段时间了，他们希望研究如何将它们应用于GBM的研究。使用CRISPR-Cas9工具，在一个器官样的少数细胞中编辑与癌症密切相关的两个基因，HRas和p53。HRas是一种促进细胞快速生长的癌基因，而p53是一种抑癌基因。换句话说，把脚从刹车上拿下来踩在油门上。这些有机物在培养皿中变成了类似肿瘤的结构——它们生长迅速，并且有一些与GBM相关的生物标志物。
有机化合物揭示了致命的脑癌是如何生长的，从左到右用红色荧光标记物tdTomato标记的肿瘤细胞在转导后2、3、4、6、8、10和13周内在脑类器官中扩散。图片：Salk Institute
最终用肿瘤组织取代了原来的细胞，取代了有机化合物。此外可以连续移植到动物模型中，在那里它们也很有攻击性。这种方法有很多优点。在少数几个细胞中编辑p53和HRas可以更好地复制GBMs在人体内的实际发育情况——它们不是以成千上万个细胞(像异种移植)开始的，而是以一两个异常细胞开始。研究小组在致癌的HRas上添加了一种叫做tdTomato的荧光红色标记物。当这些细胞接管了这些有机化合物，研究人员就可以追踪它们的进展。此外当器官状肿瘤被移植到老鼠的大脑中，它们生长迅速，类似于从病人身上取出的肿瘤，从而更容易获得样本。可以对老鼠的肿瘤特性进行表型分析，现在可以给它们药物，看看它们是否有效，还可以测试肿瘤侵入正常脑组织的能力。
这些有机化合物也可以作为人类肿瘤样本和一些GBM细胞系的宿主。该模型可用于个性化护理。研究人员和临床医生可以从病人身上移植癌细胞来制作器官样模型。因此可以研究肿瘤对与患者基因组匹配的细胞治疗的反应。虽然这些有机化合物缺乏内皮细胞和免疫系统(这将使它们更复杂，并帮助它们更好地复制实际的脑组织)，但这个模型在研究各种脑转移癌(而不仅仅是GBM)时可能非常有用。这是第一次，奥地利科学院分子生物技术研究所的研究人员在IMBA上开发了一种模拟脑癌发病的有机化合物。这种方法不仅可以揭示人类脑肿瘤的复杂生物学特性，还可以为新的医学应用铺平道路。
胶质母细胞瘤是一种特别具有攻击性的脑瘤，其特点是神经胶质细胞的肿瘤生长非常迅速——神经胶质细胞是中枢神经系统中最丰富的细胞类型，包围和支持神经元。众所周知，这种肿瘤很难治疗，因为它形成了触手状的结构，使得手术切除肿瘤变得困难。此外胶质母细胞瘤往往与血管保持联系，帮助癌细胞快速生长和扩散。随着每一次细胞分裂，它们积累的突变可以使它们对药物产生耐药性。由于人类大脑的分子特性，科学家很难找到合适的生物模型来研究脑癌。器官技术现在可以在胶质母细胞瘤和其他脑癌的研究中带来范式的转变。近年来，研究人员已经成功开发出越来越多的实验室培养器官，如器官结构或有机化合物。
2013年Jurgen Knoblich和所在IMBA团队已经是第一个使用来自iPS细胞脑组织来研究人类大脑的分子和发育特征以及神经疾病的人。现在已经成功地在培养皿中培育出一种致命的癌症——脑癌。新颖之处在于：这种方法可以让研究人员在培养皿中复制脑癌发生过程，在培养皿中可以观察已经处于早期的脑癌发生过程，并观察在培养皿中培养出的脑器官类肿瘤。这些有机化合物忠实地复制了人类大脑的独特方面，如其不同的细胞类型和发育阶段，使科学家能够掌握肿瘤发生方式，并提供一个系统尝试新的癌症治疗。第一次建立了脑癌人类模型，以便快速检测或筛选癌症基因组测序项目中发现基因突变致瘤潜力。
肿瘤细胞体中有gfp阳性肿瘤区域(绿色)，显示胶质母细胞样细胞结构。图片：Austrian
利用基因组编辑技术，将临床相关的突变引入到脑组织中。通过这种方法，试图通过只突变非常小的细胞群来模拟体内脑肿瘤的发生。在过去的几年里，巨大的癌症基因组测序项目已经将在病人肿瘤中发现的数千种突变分类。这种遗传缺陷是由于DNA复制过程中的自然错误、致癌物或其他原因造成的。它们会引发健康细胞的根本变化，导致它们失控，以惊人的速度繁殖。每一次这样的细胞分裂都会产生新的突变，给科学家们留下一个巨大的难题。新的脑癌或肿瘤细胞器现在提供了一种方法来研究，这些突变是如何在肿瘤中驱动力量的，在触发癌症的发病中起关键作用，并且必须通过治疗来解决，而其他的仅仅是副作用。
从基础研究到临床应用
科学家们对这些微型肿瘤进行了研究，以确定他们所经历的额外变化，确定新的标志物，这些标志物可能有助于诊断这种疾病，并将病人的肿瘤进行分类。一旦肿瘤形成，科学家们就可以针对特定的突变来确定缺陷是否对肿瘤的长期生存也至关重要。任何导致它萎缩或消失的变化都是未来治疗的好选择。科学家们通过使用一种叫做Afatinib的药物来测试这一原理，这种药物目前正在临床试验中用于治疗胶质母细胞瘤。发现在40天后，在两种突变组合中，给药明显减少了肿瘤细胞的数量，但在第三种或含有过多MYC的细胞中没有减少。
Afatinibinhibits一种叫做EGFR的分子，它在这两种肿瘤中被特别过表达。当测试另外四种用于治疗的EGFR抑制剂时，一种名为erlotiniblot的药物也显著减少了肿瘤细胞的数量，而其他药物的影响则微乎其微。这些结果表明，脑器官素对癌症研究和公共卫生也有重要影响。现在可以从脑瘤患者身上开发出有机化合物，能够测试不同疗法组合的疗效。下一步重要的是培养临床伙伴关系，这样就可以努力将科学家的研究成果从基础研究转为临床应用。
博科园-科学科普｜博科园-科学科普｜参考期刊文献 :《Cell Reports》,《Nature Methods》｜研究/来自：Salk研究所，奥地利科学院
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