记者 李荔 编辑 刘昭
本文由中国数字科技馆联合北京科技报《科技生活》周刊采编制作
采访专家：蒋宇林北京协和医院妇产科副主任医师、副教授
马良坤北京协和医院妇产科主任医师、副教授
2017年9月3日，一个男婴降生在湖南省长沙市望城区妇幼保健院。不幸的是，他的出生伴随着“13号染色体长臂缺失综合症”“脑发育不良”“虹膜缺损”等一系列缺陷和疾病。这意味着，小男孩很可能会智力障碍、生长迟缓、外表异常，几乎无法正常长大。
而梳理这场悲剧的脉络和要点会发现，男孩母亲曾做过华大基因的“无创DNA检查”，并被告知此检查全面、先进，“准确率高达99.99%”。并且经过多轮咨询医生，都依据“无创低风险”做出判断后，产妇放弃了再做羊水穿刺检查，最终导致悲剧发生。
7月13日，虎嗅网《华大癌变》一文报道了这一事件，直接将华大基因推上了风口浪尖。不少人开始咨询，究竟是冒着流产风险去做更全面准确的羊穿，还是冒着漏检风险去做无创?这个听起来无创的DNA检测是否真的是“万无一失”?而让人想想都疼，曾以高风险、高流产率、高感染率“闻名”的羊水穿刺，是否值得每个孕妈冒险一试?一起来听北京协和医院妇产科医生蒋宇林的解答。
记者通过采访了解到，实际上，无创DNA检查和羊水穿刺有各自的适应症和局限性，希望本文能帮助你更全面地了解这两种检查，在有需要时能权衡各方面因素做出适合自己的选择。
记者：什么是羊水穿刺?
蒋宇林(以下简称“蒋”)：目前，羊水穿刺是我国最常用的一种产前诊断技术，全称叫羊膜腔穿刺，简称羊水穿刺、羊穿等。羊水穿刺是在B超的引导下，用细长的针管抽取羊水，对羊水中胎儿脱落的细胞进行检测，以评估胎儿宫内情况以及是否患有疾病。
▲羊水穿刺示意图(图片来自网络)
记者：什么是无创DNA产前检测?
蒋：它的标准名称应该为“胎儿游离DNA的检测”，它通过采集孕妇外周血，从血液中提取游离DNA(包含妈妈和宝宝DNA)，就可以分析宝宝的染色体情况。该技术为不想做羊水穿刺的孕妈妈提供了第二个选择。
记者：羊水穿刺和无创DNA哪个比较好?
蒋：简单来说，羊水穿刺是一种产前诊断技术，而“胎儿游离DNA的检测”是一种产前筛查技术。
无创DNA检测相较于羊水穿刺，好处在于安全，没有在孕妇肚子上“扎针”，也没有穿刺后流产的风险。但是这种检测方法的局限性在于不全面，它只能得出高风险还是低风险，而不能确诊胎儿染色体是否有问题。如果检测结果显示是高风险的胎儿，还需要再进一步做羊水穿刺才能确诊胎儿是否有问题。
▲无创DNA(图片来自网络)
同时，无创DNA检测的局限性也很明显。最大的缺点就是检测范围狭窄，人类共有23对染色体，DNA产前检测只针对其中3对检测的准确度高，分别为21-三体、18-三体、13-三体，其中21-三体就是常见的唐氏儿疾病。无创DNA检测只是作为进一步的风险筛查手段，并不能作为最终的诊断。
记者：无创DNA只能查三对染色体的异常?
蒋：“胎儿游离DNA的检测”排查的目标是畸变率最高的三对染色体：21、18、13。这三对染色体数量异常的后果，分别对应着唐氏综合征、爱德华氏综合征、帕陶氏综合征，正是新生儿最常见的三类基因缺陷。该检测方法可以排查出这三种染色体的“三体”情况(在正常的一对两条染色体基础上，畸变多出了一条)。
记者：湖南男婴的13号染色体问题，怎么没查出来?
蒋：以湖南男婴为例，其基因缺陷并非“三体”，而是“染色体长臂缺失”。也就是说并非“多了一条染色体”(数量异常)，而是“有一条染色体丢结构了”(质量异常)。
记者：筛查和诊断是一回事吗?
蒋宇林：筛查是对一个更大范围的人群做普筛，如果有高风险还要再做确诊。产前筛查的手段有游离DNA的筛查，以及血清血筛查，即唐氏筛查等。而唐氏筛查比起无创DNA来说，准确性则更差一些。但是唐氏筛查价格便宜，不需要动辄上千元，大众都能消费得起。
游离DNA的筛查所谓的99.99%，仅针对那三对染色体的“三体”状况而言的，而羊水穿刺是针对23对染色体，对数量异常和质量异常都进行判断的全面诊断。无创风险低，但能检测的目标也很少。
记者：无创DNA是否真的万无一失?
蒋：游离DNA检测方法，只是一种筛查方法，无法确诊。如果结果是阳性，需要进一步通过羊水穿刺和染色体核型分析来确诊。除了假阳性，这种检查也存在小概率的漏检可能。
记者：哪些人适合做无创DNA?
蒋：国家卫计委2016年就已经发布了《孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范》(简称“技术规范”)。技术规范主要包括开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术的基本要求、适用范围、临床服务流程、检测技术流程以及质量控制指标等内容。比如规定开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断采血服务的医疗机构应当为有资质的产前筛查或产前诊断机构。开展孕妇外周血胎儿游离DNA实验室检测的医疗机构应当具备临床基因扩增检验实验室资质。
此外还明确指出该方法的适用人群、慎用人群和不适用人群。适用人群主要包括：第一，血清学筛查显示胎儿常见染色体非整倍体风险值介于高风险切割值与1/1000之间的孕妇;第二，有介入性产前诊断禁忌证者(如先兆流产、发热、出血倾向、慢性病原体感染活动期、孕妇Rh阴性血型等);第三，孕20+6周以上，错过血清学筛查最佳时间，但要求评估21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征风险者。
▲胎儿游离DNA检测示意图(图片来自网络)
记者：哪些人需要做羊水穿刺?
蒋：我国在临床上，一般超过35岁的高龄孕产妇都要进行羊水诊断，没有达到35岁但超声波扫描、唐氏筛查等发现异常，以及夫妻一方患有染色体病，或者曾生育过患有染色体病的孩子，都建议直接做羊水穿刺诊断。
记者：为何高龄就建议做羊穿?
马：医学上将孕妇年龄≥35岁称为高龄孕妇，高龄孕妇在妊娠中发生染色体不分离的机会比年轻孕妇高几十倍。普通产检做的唐氏筛查只是筛查实验，并且有一定的假阴性率。所以大部分产科医生会建议高龄孕妇直接做羊水穿刺检查，进行胎儿染色体疾病的确诊。
记者：羊水穿刺就是抽取一定量的羊水吗?
马：是的，羊水细胞是来自胎儿的脱落细胞，具有相同的遗传信息。对羊水穿刺获得的羊水进行检测，可用于胎儿宫内状况的评估和胎儿疾病的诊断。
记者：羊水穿刺可以评估胎儿的哪些疾病?
马：对羊水细胞进行培养，或提取羊水细胞DNA，可进行遗传学诊断，如用于诊断胎儿先天性疾病如染色体病、单基因等的诊断。对羊水进行甲胎蛋白和乙酰胆碱酯酶的测定，可用于胎儿开放型神经管畸形如无脑儿、脊椎裂的诊断。测定羊水中卵磷脂和鞘磷脂的比例，可以帮助确定胎儿肺是否成熟，有助于对终止妊娠的时机进行选择。另外，对羊水进行培养或炎性因子的测定有助于诊断有无羊膜腔感染。
记者：一点羊水，为何能分析出这么多问题?
马：因为羊水中含有胎儿脱落的皮肤细胞和胎儿尿液中的肾脏细胞，在抽取羊水之后，检测人员将进行离心、培养、染色、读片等一系列复杂的过程，最终获得胎儿的染色体核型结果。
记者：双胞胎孕妈要取两份羊水吗?
马：双胎孕妈，需要进行两个胎儿分别的穿刺，医生会用特殊方法进行区分两个胎儿的羊水。
记者：羊水穿刺要注意哪些问题?
蒋：做羊水穿刺最关键的一点，就是一定要排除感染。因为流产的很大一部分原因是孩子本身有问题，另一部分原因是孕妇身上带有其他一些可能感染的情况，比如感冒、发烧、有伤口等。做羊水穿刺的时候，病毒细菌就会很容易聚集到穿刺的部位，造成子宫里宫腔的感染，就很可能发生流产。
因此要在孕妇身体比较好的状态下做羊水穿刺。另外还需要做血常规检查，在白细胞不高，没有阴道炎症的情况下才可以做。
而对于乙肝携带者、HIV等具有随时传播可能性的孕妇，则需要术前阻断，打一针免疫球蛋白，来阻断其垂直传播给胎儿。对于一些熊猫血(Rh阴性血)的孕妇，鉴于做羊水穿刺可能会引起胎儿水肿、贫血的问题，也需要在做羊水穿刺之前注射抗D免疫组蛋白。
记者：羊水穿刺什么时候做?
蒋：羊水穿刺最好在孕17-23周进行，取出的羊水量一般在20-25毫升左右。羊水穿刺有一定风险，因此不建议每个孕妇都做，正常情况下35岁以下的孕妇做超声波和血清筛查无异常就不用再做羊穿。羊水穿刺的损伤很小，也不需要住院。一般一周时间就可以完全恢复。
记者：哪些情况不宜做羊水穿刺?
蒋：准备羊水穿刺前，医生会询问和检查孕妈妈有无不适合接受穿刺检查的情况，即禁忌症。主要有以下情况：有流产征兆、不明原因的阴道流血、阴道流液或有连续宫缩、羊水过少、术前24小时内两次测量体温在37.5℃以上、凝血功能检查，有出血倾向、中度以上贫血、有盆腔或宫腔感染征象等。
记者：孕妇做羊穿前后，应注意哪些事情?
马：对于孕妇来说，穿刺之前要小便，排空膀胱。尤其要提醒的是穿刺过程中，不要过度紧张，放松就是最好的配合。
穿刺后要适当休息，当天不能洗澡，穿刺点的敷药第二天就可以取下。如果出现肚子疼、阴道出血、发烧等异常情况，应及时就医。
记者：您如何评价羊水穿刺的风险?
蒋：一般来说，羊水穿刺发生流产风险的概率在千分之一到千分之二。但总体是安全的，并且作为一个产前诊断，获益也比较明显。因为拿到胎儿染色体的分析结果，医生就能做出明确的诊断，而不像筛查结果，只能做出间接地推测和判断。
记者：羊水穿刺的准确率能达到多少?
蒋：实际上，羊水穿刺只是取到标本的过程，即把羊水抽出来。至于后续怎么查，有传统的核型分析，即检查染色体的数目和形状等大结构异常，目前准确率接近100%。但不能检查染色体上微小的缺失或重复，以及不能确定各种各样的基因病的异常。比如耳聋、自闭症等。
目前临床上，对于一些有特殊情况的孕妇，比如曾生过一个患有基因病的孩子，有一些染色体微小缺失的可能性，我们才建议做一些更高级或者更先进的分子医疗方法来诊断。比如要检查染色体微小的缺失、重复，就需要做染色体芯片。而如果要查基因病的话，则需要做基因测序。
▲自闭症等与基因有关的异常还无法被准确检测出来(供图 视觉中国)
记者：羊穿究竟有多疼?
蒋：疼痛主要取决于穿刺的部位，腹壁并不是一个痛感特别强的区域，并且穿刺用的针比抽血和肌肉注射用的针更细。很多孕妇一致反馈，穿刺的疼痛程度类似平常肌肉注射的疼痛。
目前，一般不会给孕妇做麻醉，因为麻醉用的药物也要靠针剂注射，这种注射的疼痛比羊穿还疼。
记者：羊穿会扎到胎儿吗?
蒋：羊水穿刺手术全过程都是在超声监测引导下进行，避开胎儿、确定胎盘位置、胎儿情况后，再进行穿刺抽取羊水，所以不会伤及胎儿。
记者：羊穿结果什么时候可以拿到?
马：常规的羊水穿刺后，要经过羊水培养、染色、读片等一系列步骤，一般需要几周的等待时间。
记者：目前，除了羊水穿刺，还有哪些检查宝宝染色体的产前诊断方法?
蒋：还有以下几种：第一个是绒毛膜活检，这是在三个月左右进行的检查，可以查宝宝的染色体。
第二是脐带血穿刺，如果错过了最开始的产检诊断时，可以做脐带血穿刺。
第三是无创DNA的筛查，这是目前比较先进的检查方法，可以通过查妈妈血里宝宝DNA的含量，来间接地反映宝宝染色体的情况，对于21-三体、18-三体、13-三体检测的准确度可以达到99%左右。
最后是唐氏筛查，有一些孕妈妈可能只愿意做普通的血清学的唐氏筛查，唐氏筛查对于宝宝染色体问题的检出率、敏感性、特异性要稍微差一点。
记者：您如何看待个案里的出生缺陷?
蒋：事实上，人们对染色体病的风险意识还不强。同时又对羊水穿刺的流产率过于恐惧。希望大家不要带有太多的成见去看这样一个技术，不要凭主观的感觉否定它，而是应该多去了解羊水穿刺的知识。
事实上，临床上，医生应做好检查前咨询和检查后咨询。比如羊水穿刺之前就应该告诉就诊者应做些什么准备，就诊的风险。而检查后咨询，则应考虑很低的漏检概率，并作出科学地综合判断，而不是简单的照单宣教。只有检查后的咨询做到位，一项好的技术才会产生很好的检测服务。
现在临床上普遍比较重视检查前的咨询，把一项技术的检查结果，处理得太武断，太简单粗暴，会造成一项新技术不好的地方显现出来。事实上，对于“胎儿游离DNA的检测”方法还需要被更多的孕产妇，更多的临床医生去认知，并做好相应的培训和宣教工作。
记者：目前我国出生缺陷的现状如何?
马：卫生部出生缺陷防治报告(2012)显示，我国的出生缺陷率为5.6%，每年新增出生缺陷儿数约90万例,其中唐氏综合征是最为高发的遗传疾病，发病率可达1/700。除此之外还有18-三体综合征和13-三体综合征，同样是先天愚型，但这两种婴儿生后会死亡，而唐氏综合征宝宝虽然可以存活，但身体发育畸形，智力障碍严重，多数宝宝还伴有更复杂的疾病，给家庭和社会带来沉重的思想和经济负担。
对于先天性的出生缺陷，早筛查、早发现是最好的防治办法。在社会上广泛传播产前筛查知识，让更多备孕家庭了解到其重要性，是每一位妇产科医生的职责。我们希望可以帮助各位孕妈妈尽早发现异常并尽早终止妊娠，减少有出生缺陷的宝宝出生。
记者：目前，国内外产前诊断方法是否相同?
蒋：现在国内外产前诊断的流程和思路基本一样，没有太大区别。基本都是选择高风险人群建议做穿刺，其他的孕妇可以先做一些筛查。总的来说，在染色体病防治这块，国内国外处于同一水平。
只不过，与国外相比，国内技术的普及面可能会差一些。比如在正规医院做羊水穿刺和“胎儿游离DNA的检测”方法相对比较标准，而到了基层医院或者偏远地区，由于医疗设备、人员和环境条件等限制，会出现比较大的偏差。
另外，我国的技术监管可能不如国外成熟。比如目前国内除了一些正规医院外，还有一些机构或者商业化的实验室也在做产前诊断和筛查。但他们做的质量，有多少经过了国家卫生行政管理部门的评价和评定，还不得而知。
记者：目前临床产前筛查和诊断工作面临的最大的挑战是什么?
蒋：最大挑战在于我国孕产妇人群整体规模的不断增长、高龄孕妇人群的比例不断提升、广大孕产妇对于孕育健康宝宝的需求不断提高，这与现阶段全国的产前筛查和诊断服务提供能力不足、工作质量还有待提高有很深的矛盾。
记者：您如何看待火爆的无创DNA检测?
蒋：从技术本身来说，胎儿游离DNA产前检测 是一项非常优秀的技术，但不能盲目将该技术过度渲染，如何将该技术更好的为临床服务，仍需要技术提供方和临床专家共同努力，探索出一条最适合中国国情的临床实践策略。
在这种形势下，胎儿游离DNA产前检测作为一种高效能的产前筛查新技术，如果能够在临床上合理定位，科学开展，可以起到对现有产前筛查和诊断技术体系的有效补充。但同时，如何对这个具有一定高新技术行业特点的新技术实施有效科学的行政和技术监管，是一个摆在卫生行政部门以及行业专家面前的严峻挑战。
记者：关于无创DNA，您有哪些要提示相关临床医生的?
蒋：胎儿游离DNA产前检测假阳性是伴随技术发展存在的问题，要重视临床上所出现的每一例假阳性或假阴性，这也有助于增加对NIPT的理解。产生NIPT假阳性/假阴性的常见原因是胎儿游离DNA含量过低、胎儿胎盘不一致、母体自身原因造成染色体组成异常。这些因素又包括了存在局限性胎盘嵌合、母体染色体嵌合异常、母体染色体拷贝数改变、未确诊的早孕期双胎之一消亡、母体携带肿瘤。
采访专家
蒋宇林
北京协和医院妇产科副主任医师、副教授
马良坤
北京协和医院妇产科主任医师、副教授
注：所有文章均由中国数字科技馆合作单位或个人授权发布，转载请注明出处。
