发表在《自然微生物学》上的一项新研究强调了一种蛋白质，它可以作为一种膜式真空吸尘器，可能成为抗生素的潜在新靶点。纽卡斯尔大学的研究小组揭示了从外膜去除某些脂质可能会对革兰氏阴性细菌造成损害。他们认为这个系统可以被药物利用来降低细菌毒性，使各种抗生素更有效。细菌膜的清洗：革兰氏阴性细菌如大肠杆菌有两层膜，一层内膜和一层外膜。外膜是一种不对称的双层结构，具有磷脂的内小叶和几乎完全由脂多糖组成的外小叶。脂多糖在革兰氏阴性菌表面形成一层糖衣层，对油腻、疏水分子具有非常有效的屏障，并对抗生素和其他有害化合物产生耐药性。然而，来自内小叶的磷脂会自发地聚集在外膜的外小叶中，在脂多糖中形成“岛屿”，增加有毒化合物的外膜通透性。
博科园-科学科普：这些磷脂分子需要从外小叶中去除，以恢复外膜的通透性屏障和不对称性。这一过程是通过维持脂质不对称(Mla)系统进行的，这种系统存在于大多数革兰氏阴性细菌中。MlaA蛋白是Mla系统的外膜成分，是研究的重点。纽卡斯尔大学细胞和分子生物科学研究所的膜蛋白结构生物学主要作者和教授伯特·范登伯格解释说：三维结构和功能数据表明，MlaA在外层膜的内页形成了一个甜甜圈。这将磷脂从外面的传单和除去这些通过中央通道，有点类似于真空吸尘器。研究阐明了革兰氏阴性菌的一个基本而重要的过程，是确定革兰氏阴性菌Mla系统能否被药物靶向，降低细菌毒性，使各种抗生素更有效的起点。细胞和分子生物科学研究所的目标是支持和发展最高质量的研究，以了解工作细胞的基本特征，特别强调与医学有关的问题。
图像显示了MlaA对外膜的清洗，在细胞内的MlaA与另一种外膜蛋白(称为孔蛋白)结合，去除外层的磷脂，并像膜式真空吸尘器一样维持重要的外膜渗透屏障。图片：Newcastle University
该研究所团队与国际合作伙伴现在将继续研究MlaA蛋白作为抗微生物药物的目标。纽卡斯尔大学(Newcastle University)和英国的ISIS中子和Muon研究机构的科学家们共同参与了一项新项目，该项目正在增加我们对抗生素如何治疗细菌的理解。随着近年来抗菌素耐药性细菌数量的增加，开发一种对抗这种耐药性方法的能力可能对我们未来的健康至关重要。该研究小组在牛津郡STFC的ISIS实验室使用了一种名为中子反射测定的技术，以检测Polymyxin B(最后一种抗生素)是如何与革兰氏阴性细菌的外膜相互作用的。这些耐寒的细菌会导致致命的疾病，如肺炎和脑膜炎，使它们成为临床研究的主要目标。
科学家们对这些细菌膜了解得越多，以及药物与它们之间的相互作用，我们就越有可能针对抗生素耐药性的威胁和对我们治疗疾病能力的影响。了解这些抗生素与革兰氏阴性细菌外膜相互作用是至关重要的，因为造成医院获得性感染的六分之四的微生物是革兰氏阴性。来自纽卡斯尔大学细胞和分子生物科学研究所的Jeremy Lakey教授说：目前大多数用于杀死革兰氏阴性的抗生素都是通过蛋白质孔进入细菌的，这些孔可以通过突变来抵抗药物。多粘菌素B通过直接破坏外膜结构来杀死细菌。利用这些不同类型的药物分子是我们可以用来克服多年来积累抗生素耐药性的一种策略。针对外膜的攻击提供了杀死病原体的替代方法，新数据显示了为什么细菌容易受到这种攻击，需要保持外膜的柔韧性，但这也提供了Polymyxin所利用的弱点。
图片：CC0 Public Domain
在世界首创的研究中，研究小组使用了一种人造的外膜模型，不仅可以解释多粘菌素B功能的温度依赖性，还支持了细菌在生长温度变化时主动控制外膜粘度的观点。该模型是在2013年使用ISIS中子和介子源的中子技术创建的，它提供了一个现实的框架，可以精确地再现革兰氏阴性外层膜的基本不对称结构和不渗透性。使用这个模型，这个团队能够模拟最初的插入和随后的过程，通过这个过程，抗生素破坏了外层膜的结构，增加了膜的渗透性，从而导致细胞死亡。ISIS中子与介子来源的卢克·克利夫顿博士说：革兰氏阴性菌的外膜是这些微生物与其外部环境之间的屏障，与纽卡斯尔大学的同事们共同开发的这个表面模型，使能够在生物体中发现的条件中获得分子水平的细节。
中子科学是这些研究的关键，因为中子是一种高度适应性的、无损伤的分子结构探针，可以区分在这些复杂系统中发现的不同生物分子。这使我们能够定位生物膜中的单个成分，并检查它们在抗生素相互作用时的变化。研究小组使用的ISIS内部仪器可以提高分辨率和测量速度，这意味着科学家可以精确地研究生物系统的动力学。这个研究小组现在计划研究细菌是如何形成对多粘菌素的抵抗机制的，这将有助于设计第二代分子，当多粘菌素本身变得不那么有效时使用。
博科园-科学科普｜参考期刊文献 :《Nature Microbiology》,《美国国家科学院院刊》｜研究/来自：纽卡斯尔大学
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