嘉靖二十年（1541年）8月，蒙古土默特部首领俺答汗派遣使者到明朝，请求开放边境互市，进行贸易。从现在的观点来看，贸易对双方其实都有好处。不过，嘉靖皇帝非常讨厌蒙古人，他认为蒙古人冒犯了他的威风和尊严，令他难以容忍。所以蒙古人的贸易请求被直接拒绝掉了。不仅如此，明朝还出重金悬赏“购买”俺答汗的人头。
面对明朝的傲慢态度，蒙古人很快就予以了“回应”。同年10月，几支蒙古部队侵入山西北部和西部，将这一区域洗劫一空。
嘉靖二十一年（1542年）7月，俺答汗再次派遣使者来到明朝，请求开放边境互市贸易。这次派遣的使者原本是个明朝人，后来被蒙古人俘虏，所以改换了门庭，为蒙古人打工。当使者进入明朝境内的时候，立刻被抓了起来。朝廷以叛国罪的罪名将其押送到北京后处决了。对于这一结果，俺答汗非常愤怒，他率领三万多名蒙古骑兵再次入侵山西，并击溃了守卫的明朝军队，省府太原城郊遭劫掠和焚烧。
此后，蒙古军队就不定期地进入明朝境内进行劫掠。由于蒙古骑兵机动性很强，明朝军队很难做出大规模集结，所以在双方多次交手中，明军总是屡战屡败。
嘉靖二十七年（1548年），蒙古人袭击了宣府（明朝九边重镇之一），再次打败了驻守当地的明军。俺答汗放出话来，如果明朝拒绝互市，那么下次蒙古军队将直接攻打北京。此事让嘉靖皇帝感到紧张，不过特别爱面子的嘉靖帝认为此时如果同意互市，那对他的威严将是一次严重打击，因此毫不犹豫地再次拒绝了。
嘉靖二十九年（1550年）9月，俺答汗率军突破了古北口的防线，兵临北京城下。时任内阁首辅的严嵩竟然对兵部尚书丁汝夔说，塞上打仗，败了可以掩饰，京郊打仗，败了不可掩饰，俺答不过是掠食贼，饱了自然便去。丁汝夔会意，命令明军坚守京城，不得出战。结果俺答汗纵兵在北京城外大肆劫掠长达八天时间，然后带着抢来的东西毫发无损地撤走了。历史上将这一事件称为“庚戌之变”。
从1550年的“庚戌之变”后，到1566年嘉靖皇帝去世前，蒙古人年年都会入侵明朝境内。明朝不得不派重兵保卫北方边境，每年都要为此花费巨额的军饷，代价可谓是非常沉重。到了嘉靖朝晚期，明朝国库内的存银已经是空空如也。而嘉靖皇帝对于蒙古人的频繁入侵并没有表现出特别的关心，因为此时他已经把大部分精力都投入到对长生不老的追求上面了。
嘉靖四十五年十二月十四日（1567年1月23日），嘉靖帝驾崩于乾清宫，时年60岁。裕王朱载垕继承皇位，即隆庆皇帝。
隆庆帝登基后，一直致力于改善明朝的对外关系，并取得了积极成果。隆庆五年（1571年），明朝封俺答汗为顺义王，开放十一处边境贸易口岸，使蒙古人能通过贸易获得中国资源，史称“隆庆和议”。自此，明朝与蒙古近二百年的敌对状态宣告结束，明朝北方边境进入了相对稳定的时期。
所有战争的根本目的都是为了获取所需的资源。对蒙古人而言，能通过贸易方式获得所需物品，那就完全没必要再通过战争去劫掠了。所以，贸易往往是解决战争的最有效手段。
