脂肪经常受到负面的影响，但如果它没有覆盖连接我们神经元的“电缆”，就会有很多麻烦。多发性硬化症患者和许多其他神经系统疾病患者都有亲身经历，几乎没有安全有效的治疗方法。直到现在，新的治疗方法才刚刚出现，这可能会带来巨大的改变。为了让我们思考、感觉和行动，信息必须在大脑中精确而迅速地移动。在这一过程中至关重要的是一种叫做轴突的长线状结构，它引导电流将我们的思想从一个神经元编码到另一个神经元。大多数轴突都包裹在一种叫做髓磷脂的脂肪物质中，这种物质就像电线上的塑料涂层一样，可以有效地传导，保护轴突免受伤害。不幸的是，许多疾病损害这些髓鞘。例如在多发性硬化症(MS)中，免疫系统——通常是我们身体对疾病的防御——会攻击自己大脑和脊髓中的髓磷脂，使潜在的轴突暴露出来。
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博科园-科学科普：就像一个破旧的手机充电器，这些光秃秃的轴突再也不能有效地导电，并且容易受到损坏。这取决于哪根线缆受损，这可能会导致刺痛、虚弱、视觉问题，最终导致移动、说话和吞咽困难。目前大多数MS疗法都试图阻止免疫系统攻击髓鞘。这可以减少伤害，但不能逆转。因此许多患者的病情甚至在这些药物上也会恶化。干细胞移植疗法在治疗多发性硬化方面表现出了近期的承诺，但这种疗法具有攻击性，而且会严重危及患者的健康，要求化疗几乎完全消除病人的免疫系统，然后再重新引导它进入更早、更健康的阶段。现在，一种不同类型的干细胞提供了令人兴奋的潜力，使一系列新的治疗方法能够逆转MS和其他髓鞘疾病的症状，而不是仅仅延缓它们，而且不需要移植。
新的希望
髓磷脂受损后，一种叫做OPCs的干细胞可以产生一种叫做少突胶质细胞的特殊脑细胞，这种细胞会将像章鱼一样的手臂包裹在受损的轴突上。OPCs已经分散在MS患者的大脑中，但只有在某些人的大脑中，才会产生足够的能够再生髓磷脂的特殊脑细胞，从而减轻症状。近年来科学家对如何影响OPC干细胞对髓磷脂损伤做出适当反应的认识有了很大的进步。现在可以在数百个微小的人工井中培育它们，每个井都含有不同的药物和几根模拟神经轴的微小电缆，并检查哪种药物能最好地启动OPCs的再生作用。这项创新的实验室技术正在帮助研究人员快速识别最有希望用于临床试验的混合物。令人惊讶的是，最近的发现也表明，同样负责攻击和破坏髓鞘的免疫系统也可以在再生髓鞘方面发挥有益作用。
无髓鞘的轴突和有髓鞘的轴突对比。图片：docjana
例如，被称为小胶质细胞的免疫细胞可以吞噬旧髓鞘的碎片，为新髓鞘的再生扫清道路。针对这一过程的药物已经帮助老鼠再生mylein，并可能很快在临床试验中见到。更重要的是，新的医学成像技术将使我们能够监控所有这些新药在病人体内的实时再生能力。接下来的几年将是一个激动人心的时刻，因为我们将能开始看到临床数据，关于这些新药如何能够帮助与ms生活在一起的人们找到有效的治疗方法，经过多年的努力，可能会发现，关键在于我们的身体。髓磷脂可以作为数百万脑细胞的绝缘体，使信号在大脑各区域迅速有效地传递。尽管它起着至关重要的作用，但人们对这种结构在成人大脑中的稳定性以及老化对其维持的影响知之甚少。
耶鲁大学的神经学家罗伯特·霍尔、爱丽丝·李和杰米·格鲁茨德勒发明了跟踪和精确成像老鼠一生中的髓鞘的技术。发现髓磷脂在成年人的大脑中继续形成和重组，这暗示着终身改变的可能性。还发现在衰老过程中，髓磷脂开始恶化，髓磷脂碎片随着时间积累。髓磷脂在成年人的大脑中并不是静止的，它在大脑可塑性中所起的作用可能被低估了，随着年龄的增长，这种作用很可能会被破坏，这项研究结果发表在《自然神经科学》上。神经系统是一个复杂的器官，它依赖于各种各样的生物参与者来保证人体的日常机能。髓磷脂是一种由特殊的胶质细胞产生的膜——在保护有助于在全身传递信息的纤维中起着至关重要的作用。在中枢神经系统(CNS)中，称为少突胶质细胞的胶质细胞负责生成髓磷脂。
发表在《自然通讯》上的新研究解释了纽约城市大学研究生中心高级科学研究中心(ASRC)研究人员如何发现了一种名为“PRMT5”的蛋白质在髓磷脂生产中的作用，并最终发现了CNS的正常发育和功能。从婴儿期到青春期，有髓鞘的少突胶质细胞在人类大脑中大量产生，这个过程对激素、营养物质和环境条件高度敏感。在成年人的大脑中，这些祖细胞——类似于干细胞，具有分化成完成特定任务的成年细胞的能力——作为新髓鞘生成的蓄水池，以响应学习和社会经验，或修复损伤后髓鞘丢失(如中风后或多发性硬化症中对髓鞘的免疫攻击)。产生髓鞘形成少突胶质细胞的分子机制只被部分理解，但通过研究，ASRC的科学家离识别它们又近了一步。
Scaglione等人的研究发现PRMT5是一种促进髓磷脂形成的分子，它作用于组蛋白(与DNA结合的蛋白质)和放置标记(CH3)，阻止形成阻碍祖细胞分化的障碍(通过阻止KATs沉积Ac标记)。图片：Carter Van Eitreim
研究已经确定PRMT5是一种调节分子的蛋白，该分子负责阻止或促进某些基因的表达，而这些基因是少突胶质细胞存活和髓鞘生成所必需的。换句话说，PRMT5本质上起着交通警察的作用，使祖细胞变成少突胶质细胞，并停止干扰髓磷脂产生的生物信号。ASRC的神经科学项目主任、亨特学院和纽约城市大学研究生中心的爱因斯坦生物学教授帕特里齐亚·卡萨卡夏(Patrizia Casaccia)说：我们能够证明当PRMT5出现时，祖细胞能够分化并成为产生骨髓的细胞缺乏PRMT5功能的祖细胞在转化为骨髓形成细胞的过程中，基本上会“自杀”。从发展和转化的角度来看，这一发现很重要。一方面，发现让我们更好地了解髓磷脂是如何形成的，以及在受损时如何修复。
另一方面，PRMT5的药理学抑制剂可能也会杀死健康的细胞，阻止新的髓鞘形成。PRMT5目前因其对神经胶质肿瘤细胞的毒性作用而被评估。Scaglione等人的研究发现PRMT5是一种促进髓磷脂形成的分子，它作用于组蛋白(与DNA结合的蛋白质)和放置标记(CH3)，阻止形成阻碍祖细胞分化的障碍(通过阻止KATs沉积Ac标记)ASRC研究人员采用三种方法消除PRMT5，并确定其在实验室小鼠髓磷脂中的作用。首先使用CRISPR基因消融术对产生PRMT5的基因进行靶标和去除。在第二组中使用药物抑制剂来阻断蛋白质的活性。在最后一组实验中研究了一组出生时没有产生prmt5基因的被淘汰老鼠。在每一种情况下，去除或阻断PRMT5会导致试图成为髓磷脂生产者的细胞的祖细胞分化减少和死亡。
?ASRC的博士后研究员Antonella Scaglione说：合理的下一步是尝试确定，在PRMT5缺失或故障的情况下，我们如何能够帮助祖细胞分化和生成髓磷脂，能够找到挽救少突胶质细胞祖细胞缺乏PRMT5的分化过程的方法。这一修正的发现是基于卡萨西亚实验室关于干扰髓磷脂生成的信号的先前发现。这些信号是由一种叫做KATs(赖氨酸乙酰转移酶)的酶传递的。该实验室此前曾证明，当KATs附着在称为组蛋白的核蛋白上时，髓鞘的形成被阻断。研究人员的新研究表明，阻断KATs可以促进髓磷脂的形成，并克服PRMT5抑制剂的影响。这些发现对于改善需要用PRMT5抑制剂治疗的恶性肿瘤患者的生存至关重要。ASRC的神经科学研究团队现在正致力于研究如何为形成髓细胞的少突胶质细胞创造有利条件，以促进健康的认知和行为发展，并为受伤的大脑识别新的再生策略。
博科园-科学科普｜参考期刊：Nature Neuroscience，Nature Communications｜研究/来自：剑桥大学的Chris Mcmurran，耶鲁大学，纽约市立大学高级科学研究中心
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