加州大学旧金山分校(UC San Francisco)的科学家们使用了一种高通量基于crispr的技术，来快速绘制人类细胞中近500个基因的功能图谱，其中许多基因此前从未被详细研究过。这项研究产生了大量的新基因数据，包括识别参与细胞能量生产的新基因，并解释了为什么一些胆固醇药物可以用于治疗骨质疏松症，而相关药物却没有这样的效果。但研究人员说，最重要的结论是：这项研究展示了一个全新的框架，用来全面描绘人类细胞内基因的功能，希望最终能将其扩展到整个人类基因组。UCSF癌症生物学家Luke Gilbert博士说：对大约1000到2000个关键的人类基因功能有了很好的了解，这些基因已经被很好地研究过了。
博科园-科学科普：但这还不到人类基因组25000个基因的10%，在剩下的研究中，也许有一半至少被一些人研究过，另一半我们几乎一无所知。这并不奇怪，因为实验需要测试基因功能的成本和时间的消耗，所以需要分清所认为最重要的基因。但在基因组的其他部分隐藏着一些谜团，这些谜团可能会导致针对各种各样疾病的全新治疗。现在我们有了一种技术，可以快速、全面地绘制出这些未研究的基因是如何融入我们对生物学更广泛的理解的。在新研究中使用了一种叫做基因交互映射的技术，在过去的十年中，这种技术已经得到了完善，在酵母中建立了对基因功能的全面理解，但是在大规模的人类细胞中从未成功应用过。
图片：University of California, San Francisco
这种方法包括系统地关闭单个细胞中的基因对，并测量细胞的反应，这将教授研究人员关于这两个基因之间的关系。在某些情况下科学家们观察到，关闭一对基因中的任何一个，对细胞造成的损害，与关闭这两个基因一样多，这表明这两个基因是同一个功能系统的一部分——就像移除汽车转向系统的两个不同部件对汽车的转向能力产生的影响一样。这类数据让研究人员能够迅速识别出功能未知基因，并将其作为大功能系统的一部分。与此相反，研究人员也可以识别出具有独立但协同作用的基因对，当关闭这两个基因时，对细胞的影响要比关闭它们自己的基因大得多，如果车的主刹车坏了，紧急刹车也坏了，问题就更严重了
针对这种协同关系的策略（被称为合成致死性）是制药公司寻求针对前列腺癌等疾病的主要优先策略，因为它使制药公司能够设计出强大的组合疗法，同时针对多个细胞通路，以获得更显著的效果。基因与能量代谢、DNA修复和骨质疏松有关在这项新的研究中，Horlbeck和他的同事对472个基因进行了相互作用映射，这些基因在之前的实验中与细胞的生长和存活有关。为了做到这一点，使用了一种叫做CRISPR抑制(CRISPR)的工具，这是一种CRISPR基因编辑系统的版本，它能将基因活动调低，而不编辑DNA本身，这是在2013年韦斯曼实验室里开发用于哺乳动物细胞的研究(同时也看到了实验室在2016年研究解码了非编码RNA分子的功能)
研究人员使用CRISPRi在两个不同的白血病细胞系中系统地灭活基因对（一个代表急性淋巴细胞白血病，另一个代表慢性粒细胞白血病）同时测量细胞生长的影响。由此产生的111628个独特的双基因相互作用图谱，使研究人员能够根据472个基因之间的相互关系对它们进行聚类，并赋予这些簇的功能含义，例如细胞内的特定生物路径或位置。虽然我们之前建立CRISPRi筛选技术的工作使我们能够简单地识别出在特定环境中哪些基因是重要的，比如癌细胞的增殖，但这扩展了我们的研究范围，让我们能够问清楚，是哪些基因使其如此重要。研究人员表示，新基因相互作用图捕获了被研究的基因之间80%的已知功能关系，但新数据揭示的大部分强大相互作用是新奇的——而不是在基因功能的标准数据库中编目的。
这些基因包括许多基因对，这些基因对不知道直接相互作用，但与蛋白质复合体的形成或细胞过程(如能量产生)有独立的联系。其他新的基因相互作用揭示了参与蛋白质合成和DNA修复的基因，这是在许多疾病中起作用的另外两个关键细胞功能。调节胆固醇代谢的细胞途径，DNA损伤修复：在其他发现中，研究人员惊讶地注意到研究的两种亚型白血病在线粒体能量产生途径上的显著差异。这些重要的基因通路是硬连接的——在皮肤细胞或白血病细胞中也是如此。但发现这两种细胞系之间的差异表明，可以用不同的方法来治疗这些癌症的能源生产。这对t细胞急性淋巴细胞白血病尤其令人兴奋，因为它没有很多很好的靶向药物。
研究人员在调节胆固醇代谢的细胞途径和调节DNA损伤修复之间发现了一种新的合成致死关系。具体来说，当灭活了一种叫做FDPS的基因，这种基因与产生胆固醇有关，细胞变得高度依赖于一种叫做HUS1的DNA修复基因来存活。目前还不清楚为什么干扰胆固醇合成会使细胞依赖于DNA损伤反应，当观察距离胆固醇合成途径只有几步之遥的另一个基因时，发现它与DNA修复基因完全没有相互作用，这就更没有意义了。进一步的实验提出了解决这一难题的可能方法——这个方法也可能解开一个长期存在的药理学谜团。FDPS基因负责修改一种叫做IPP的化学物质，使其产生胆固醇。当FDPS被抑制时，IPP在细胞中建立，而研究人员认为，它会对DNA造成损害，需要不断修复细胞才能存活。
重要的是FDPS是一类叫做双膦酸盐的抗胆固醇药物的目标，它有增加骨密度的有益副作用。这让他们成为了治疗骨质疏松的主要治疗方法之一，这影响了美国大约30%的绝经后女性，为什么抗胆固醇药物对骨质密度的影响是不明确的，而药物公司也尝试过，并没有产生类似的治疗效果和其他的胆固醇类药物，例如百视达立普妥。新数据表明了原因：二膦酸盐，而不是其他抗胆固醇药物，可能通过在破骨细胞中积累IPP而引发DNA损伤，破骨细胞是骨质疏松症的破坏细胞，通过减少破骨细胞的数量，这种药物可以帮助恢复骨密度，而其他抗胆固醇药物则不能。
研究人员希望尽快扩大他们在人体细胞中的基因图谱实验的规模，将重点放在其他疾病上，如肺癌和前列腺癌，并专注于识别负责药物反应和耐药性的基因。到目前为止，科学已经产生了大量关于驱动人类疾病的特定基因突变的数据，我们有一个很好的想法，即哪些细胞可以表达人类体内的基因，但我们根本无法理解基因是如何在人类细胞中协同工作的。通过这种新方法开始描绘出基因相互作用是如何保持组织健康或推动疾病的进程，但还有很多东西需要去发现。
博科园-科学科普｜参考期刊 :《细胞》（Cell）｜研究/来自：加州大学旧金山分校
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