健康福音!解决蛋白难题为癌症药物的新设计打开了大门

一个由俄勒冈州立大学生物物理学家和加利福尼亚大学的植物生物学家领导的研究小组发现了一种新型的运动蛋白,它显著地扩展了目前对运动蛋白的进化和设计原理理解。用一个大都市的类比,真核细胞的内部包含一种轨道状结构,叫做细胞骨架,还有一种叫做运动蛋白的微型交通工具。运动蛋白作用于细胞骨架轨迹,为许多基本过程产生力量和方向运动,如细胞“货物”的运输和细胞分裂过程中重复染色体的分离。来自人类、动物和真菌的细胞都有三种不同类型的运动蛋白,科学家称它们为肌凝蛋白、kinesin和dynein。肌动蛋白和肌动蛋白在相同的细胞骨架上运动,通常方向相反。发现的第一个来自陆生植物肌动蛋白-14马达,它可以在细胞骨架上自行连续运动。

博科园-科学科普:kinesin -14s是kinesin电机的一个子集,和dynein电机具有相同的方向性偏好,然而dynein最终在这个方向上成为了主要的运动蛋白,因为kinesin-14发动机缺乏dynein在细胞骨架上产生持久动力的能力。长期以来,科学家们一直推测,陆生植物可能已经进化成一种非常规的动物,这种动物能够自行产生持久的动力。在此驱动下,研究人员对陆地植物进行了探索,试图找到一些新型的肌动蛋白-14,能够潜在地弥补陆地植物中dynein的损失。这扩展了对分子马达的设计和操作原理认识,陆地植物为我们提供了一个丰富的来源,让我们了解这些分子马达的整个演变过程。有些陆生植物,如果不是全部的话,已经进化出了新型的kinesin-14马达来弥补dynein损失。

图片:CC0 Public Domain

俄勒冈州立大学的研究人员已经解决了关于分子马达设计的长期难题,为新的癌症治疗铺平了道路,研究结果发表在《当代生物学》上。这项研究涉及了肌动蛋白:一种微小的、基于蛋白质的马达,它与细胞内的微管相互作用。马达将化学能转换成机械能,以产生维持生命所需的方向运动和力。微管是微小的管状结构,有两个不同的末端:快速增长的一端和缓慢增长的另一端,微管有助于构成细胞骨架。大多数的肌动蛋白只与一个微管相互作用,但是一组叫做肌动蛋白-14的肌动蛋白优先地与两个不同的微管结合:一个与蛋白质的脚,一个与它的尾巴。科学家们对这种偏好的驱动因素知之甚少,但是OSU科学学院的研究人员发现,一些肌动蛋白14有一个僵硬的腰部,而不是一个可以把脚和尾巴分开的灵活的腰部——这就是为什么这些运动蛋白更喜欢双微管轨道的原因。

这一发现很重要,因为某些癌细胞依赖于激素素-14的增殖,现在有办法阻止这些细胞:用药物使僵硬的腰部更有弹性,从而使分子运动停止并杀死细胞。Kinesin-14s有助于一种椭圆形的上层结构的组装,这种结构被称为主轴,纺锤体的功能是确保染色体在细胞分裂过程中在子细胞之间被精确地分离。来自中国河南大学理学院的邱教授、南开大学和密歇根大学的合作者从两方面研究了肌动蛋白-14:一种是真菌,另一种是果蝇。邱教授说:我们切开腰部,插入一种柔韧的多肽连接物,结果是戏剧性的,真菌驱动素-14马达改变了方向,向微管的负端移动,而不是正端移动,苍蝇的驱动素-14马达也从非进程转向,它只会走一条路,然后再走另一条路——同时也是一个过程性的、负向的马达。

但是果蝇素-14结合到两个微管的能力被严重削弱了,因为它有一个灵活的腰部而不是僵硬的腰部。通过进化,大自然在运动蛋白的设计上提出了一个非凡的计划,大多数的kinesin-14马达在主轴内部工作,需要与两个不同的微管而不是一个微管交互。研究表明,为了满足这种功能需求,这些肌动蛋白-14已经进化成具有坚硬的中间部分。通过药物干预改变这一设计将杀死依赖于肌动蛋白14传播的癌细胞。研究结果暗示了一种新的治疗方法,那就是针对运动蛋白的腰部区域。如果kinesin-14发动机能像体操运动员一样在腰部弯曲,那么它与两个微管互动的能力就会丧失,功能也会丧失。现在药物可以用来改变腰部的硬度。


博科园-科学科普|参考期刊:Current Biology,Nature Communications|研究/来自:俄勒冈州立大学

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