出品：科普中国
制作：外密子
监制：中国科学院计算机网络信息中心
随着电影《我不是药神》的热映，原本不被人熟知的药物格列卫（剧中化名格列宁）进入了大家的视线，它的研发过程，以及与它相伴而生的廉价仿制药，也引起了热烈而广泛的讨论。笔者无意赘述这些已为大家所熟知的信息，在这里想跟大家聊聊的，是那些聚光灯以外的靶向抗肿瘤药物。
小分子靶向药：直接抑制异常蛋白
格列卫这种"神药"学名叫伊马替尼，是一种治疗由费城染色体突变导致的慢性骨髓性白血病的特效药。在这种白血病患者的骨髓细胞中，第9条染色体的尾部和第22号染色体的尾部错误地出现了易位，从而使两个本来不应该发生关系的蛋白连到了一起，形成了一种带有酪氨酸激酶活性的融合蛋白。而这种异常的融合蛋白，又恰巧导致了激酶的活性位点无法在非激活状态下正常关闭，这使它拥有比一般的酪氨酸激酶活跃得多的催化性质，最终诱发了异常细胞的大规模增殖。
而伊马替尼正是一种特异性很高，亲和力也很高的酪氨酸激酶抑制剂。说它是靶向抗癌药，是因为它只能与这种活性位点常开的异常激酶蛋白相结合，而基本不会干扰拥有正常开闭功能的酪氨酸激酶。正是因为这种"靶向"性质，它才能在不剧烈损伤正常生理功能的情况下，杀伤那些异常增殖的肿瘤细胞。
伊马替尼的身后其实拥有一个庞大的小分子靶向药家族。这个家族中的小分子靶向药拥有一些共同的特点，比如分子量普遍在1000以下，一般可以通过口服吸收，作用方式普遍为特异性很强的竞争性或半竞争性抑制等等。这类小分子药物最大的优势，就是它们的分子量很小，这就让它们很容易跨过细胞膜渗透进细胞的深处，从而抑制细胞内部的异常蛋白。
由于它们普遍都是蛋白抑制剂，作用的方式一般为特异性抑制突变蛋白，或过度表达的蛋白中的酶活性位点为主。其英文学名的结尾一般都是尼（ib，代表抑制剂）或者替尼（tinib，代表酪氨酸激酶抑制剂）。
虽然它们的名字看起来柔柔的，但这类小分子靶向药物的战斗力，绝对不可小觑。它们均是被科学家精心筛选出来的，对肿瘤相关蛋白亲和力很强、特异性也很强的有机小分子（高特异性=很少杀伤无辜）。它们的出现使非小细胞肺癌、转移性乳腺癌等原本对化疗不敏感、被定义为不治之症的肿瘤，有了被控制的机会。
但事情的发展，总是没有那么简单。小分子靶向药在临床上应用后不久，就有许多医生和科研人员发现，有一部分服用这类药物的病人，在病情稳定一段时间后又开始恶化了。后续的研究表明，这是因为他们体内的致病细胞发生了耐药改变。通俗一点地说，就是肿瘤细胞中的一部分扛住了猛烈的药物打击，继续存活，增殖了起来。由于耐药改变的分子机理过于复杂，想将其研究透彻十分不易，至今生物医学界仍在为将其彻底攻克而努力奋斗。
单克隆抗体：封闭肿瘤细胞活性位点
在因电影而饱受关注的小分子靶向药之外，另一类具有靶向抗肿瘤作用的药物——单克隆抗体，也逐渐在各类肿瘤的治疗中大放异彩。
单克隆抗体，简称单抗，是一类能将特异性、竞争性结合各种肿瘤细胞增殖活性位点的蛋白药物，其本质上是一种具有特异亲和力的免疫球蛋白。其名字中的"单克隆"，是因为它是由同一个细胞系生产而来 （理论上同一种单抗药物中，每一个抗体分子都应该是完全一样的）。
与小分子靶向药物一样，单克隆抗体也是通过与肿瘤增殖相关的蛋白特异结合来阻断其生物功能的，但与小分子药物不同的是，由于抗体分子的体积比较大，它无法渗透进细胞的内部。为使其充分发挥作用，这类药物的靶点一般都会选择表达在肿瘤细胞膜上的蛋白。由于蛋白可能会被人类消化道内的酶和极端环境所破坏，这类药物的给药方式一般都是静脉滴注。
与所有抗体蛋白的结合机制一样，单克隆抗体会在一个较大的面积上与靶点蛋白相结合，相当于可以"握住"靶点蛋白的一部分 （小分子药物通过直接进入活性位点内部将其锁闭），其较大的体积也能阻止其它信号分子与靶点蛋白结合，这就降低了肿瘤细胞的靶点蛋白进行简单结构改变就能抗药的可能性。值得注意的是，单抗类药物也可能会使肿瘤出现耐药改变，只是其发生概率相对略低，发作速度相对小分子药物较慢。
生产单抗类药物并不简单
由于单克隆抗体是一种有生物活性的蛋白类药物，它的开发过程和制造工艺相对小分子药物要复杂得多。
首先，抗体结合的靶点区域，不一定是小分子药物普遍瞄准的酶活性位点，而是肿瘤靶点蛋白的三维结构。如果对抗体结合的区域有较高的要求，那还需要对不同免疫细胞生产的抗体进行有结构针对性的初筛。这一初筛过程需要耗费大量人力物力，也需要应用到诸如抗体基因库、噬菌体展示这类有较高门槛的技术。
其次，由于抗体与靶点蛋白是通过竞争性反应结合的，为了找出有较高结合效率的抗体，在初筛得到的候选分子中，还需要针对与抗原的亲和力进行进一步筛选。
再次，由于抗体的产生和分泌主要是由高等动物的B淋巴细胞完成的，截至目前，抗体类产品的初次免疫，和后续生产仍然很难完全不依赖动物进行。上面提到的抗体开发和筛选过程，仍然需要小鼠、兔子、荷兰猪、羊等哺乳动物的参与。筛选后找到的目标抗体，也需要通过载体动物，或基因改造过的动物细胞来进行大规模生产。
由动物淋巴细胞生产出来的抗体在一般的免疫实验中可以直接使用，但药用抗体的要求要高得多，因为人的免疫系统很可能会产生针对外源抗体的超敏反应（可以理解为人针对这些动物蛋白的排异反应）。
为解决这些影响疗效的问题，降低超敏反应的发生几率，科学家针对这些动物抗体进行了大量的基因工程改造，先后研发了人鼠嵌合抗体，人源化抗体，全人源抗体及片段化抗体等。人鼠嵌合抗体的名字常含有"昔单抗"（英语ximab），人源化抗体常含有"珠单抗"（英语zumab），而全人源抗体则较常以"木单抗"（英语mumab）结尾。经过如此多复杂且高成本的研发生产过程，最终生产出来的药用单抗几乎是大家生活中常见的价值密度最高的物品，其每克的单价是黄金的数百，甚至上千倍。
由于抗体类药物的研发，需要经历漫长的前期科研，临床试验，疗效检验等过程。这导致一种抗体药物往往需要十几年才能从实验室走进医院药房。目前市场上常见的抗体仍然以非100%人源化的抗体为主。但随着时间的推移，也有越来越多的全人源化抗体逐步走入市场。在可以预见的未来，单克隆抗体仍将是抗肿瘤药物的主干力量。
近些年来，单抗类药物也有了一些新的发展动向。许多抗体的靶点不再是直接攻击肿瘤，而是通过激活免疫细胞来强化人体自身免疫系统的抗肿瘤能力。在此之外，有一种新研发的单抗类药物，直接与能杀灭肿瘤的药物（包括化疗药和放射性小分子）偶联在一起，大大增强了化疗药物的靶向性，也能显著改善终末期肿瘤的治疗效果。
此外，还有一部分更加新颖的单克隆抗体，具有双重或多重特异性，可以一次性锁闭多个靶点，有希望大幅度改善肿瘤的药物敏感性并降低耐药性。但由于这些药物的上市时间还很短，甚至还在临床试验的过程中，实际疗效还有待进一步观察。
中国自己的靶向药在哪里？
看过《我不是药神》相关科普文章的朋友们都清楚，格列卫（伊马替尼）是由瑞士的诺华公司研发的。其实不光是格列卫，上文提到的药物中，不管是小分子靶向药还是单克隆抗体，主要都是西方公司的产品，我国为什么没有自己的药物呢？造成这一现状的原因很多，笔者只能在此跟大家分享一下个人的理解。
首先，现在市面上广泛使用的靶向药物，无论是小分子药物还是抗体药物，都是至少十几年之前开发出来的分子。它们瞄准的靶点，发现的时间都至少有二十多年了。在那个时候，我国的生物学还远远没有达到世界先进的水平，因此发现这些靶点和研发这些靶向分子的实验室，普遍都是在欧美国家。
其次，欧美国家拥有一套比较完善的药物开发产业链和比较规范的研发，生产，试验体系。这些靶点和靶向分子被发现后，欧美大型药厂就会有专人跟踪观察，并购买那些有比较高临床应用潜质的专利靶点，继续投入资金进行药物开发。
近些年来，随着我国生物科研领域的不断发展，我国实验室也发现了很多具有潜在抗肿瘤价值的靶点，及其相关抑制分子。但由于下游产业依旧远不如国外完善，很多这类专利，最终都被欧美跨国药企所购买。
好在，这类令人沮丧的情况不会持续太久了，随着国内制药产业的发展，仅针对EGFR, HER2, PD1这几种明星靶点，就有十余种已进入临床测试阶段的国产单克隆抗体药物，也有不少国内公司开始收购国外实验室研发的有抗肿瘤潜质的专利分子。
此外，相对较新的抗体偶联药物（ADC）领域，我国企业也不再缺席，目前已有数个该类产品面世或进入临床试验。在更广泛的抗肿瘤治疗领域中，我国在CAR-T免疫疗法，这一十分前沿的肿瘤治疗技术方面更是取得了十分喜人的进展。目前已有多家企业和医院正在开展使用这一疗法治疗白血病，骨髓瘤等疾病的临床测试，许多团队都取得了非常喜人的疗效。已有团队宣布，使用他们的方法，能使90%左右的B淋巴细胞白血病患者在治疗期间得到一定程度的缓解。
拥有几种不依赖欧美国家就能生产的抗肿瘤救命"神药"，是我们这个大国应该也必须做到的事。在实现这个目标的道路上，最值得中国生物医疗领域思考的，已经不再是什么时候能生产出一种国产靶向抗癌药。而是如何通过更先进的大批量生产工艺，更稳定的品质控制体系来实现更好的疗效，更高的吸收效率，更低的毒副作用，进而把这些仍在襁褓状态的潜在优秀抗肿瘤药物抚养的茁壮成长，最终能在世界医疗的舞台上取得一席之地。
我们有理由相信，在不远的将来，中国医院的药房里，将很容易找到能让医生和老百姓用得起、买得到、信得过的国产高端靶向药物。
