在糖尿病中，血管内皮细胞和驱动这些细胞的动力室在破坏血管系统早期阶段就开始分裂。现在科学家们有证据表明，当另一种关系破裂时，这种断裂就会发生。奥古斯塔大学佐治亚医学院的科学家在《细胞》上报告说：PDIA1酶的水平在上升，而Drp1是PDIA1调控裂变的关键调控因子，其活性则在上升。维管生物学中心和奥古斯塔大学MCG医学院的血管生物学家Masuko Ushio-Fukai博士说：这种不平衡导致内皮细胞和它们的动力室分开，形成了一个恶性循环，在这个循环中，太多的活性氧(ROS)由线粒体产生。
Powerhouses进一步的碎片，更多的Drp1被氧化并被激活，甚至更多的ROS被产生。裂变会导致碎裂，从而导致更多ROS参与Drp1氧化。帮助内皮细胞聚集在一起的生物胶开始分裂，之前紧密相连的细胞也是如此。它是非常渗漏的，能促进炎症细胞，如巨噬细胞，进入内皮细胞，从而导致更多的破坏。这些发现为内皮细胞衰老或衰老相关疾病(如糖尿病、心血管疾病和年龄相关性疾病)提供了新的治疗目标。可能的干预措施包括恢复PDIA1和Drp1的健康平衡以及/或减少导致糖尿病和其他疾病失衡的高氧化应激。
图为Masuko Ushio-Fukai博士，奥古斯塔大学佐治亚医学院血管生物学中心的血管生物学家。图片：Phil Jones, Senior Photographer, Augusta University
?很明显，内皮功能在糖尿病和衰老等疾病中都受到了损害。如果能帮助恢复内皮细胞的功能，就能使血管更正常。科学家知道一些活性氧需要多种身体功能，但高水平与全身老化有关。在内皮细胞中，以产生细胞燃料ATP而闻名的线粒体，实际上主要产生ror(主要是超氧化物和过氧化氢)作为燃料和ROS，反过来帮助线粒体的燃料和ROS。就像高性能和性能较差的汽车一样，ROS足以维持正常静止的细胞，使血管正常运转，例如心肌细胞需要大量的ATP。事实上正常水平的ROS实际上激活PDIA1，是血管生成的信号分子，新血管形成。
但是MCG的科学家们已经证明，糖尿病的高ROS水平反而会降低PDIA1活性，PDIA1会损害血管生成。在这种高氧化应激环境中，随着调控因子的降低，Drp1的氧化和活性会上升。这种不平衡导致了其他不健康的事件的发生，其中包括线粒体的出现——而不是经历正常的裂变和融合——这导致了更多的ROS产生和恶性循环。当科学家们从人的血管中分离出内皮细胞中的PDIA1时发现更多的证据表明，维持内皮细胞功能需要该蛋白。内皮细胞开始衰老。细胞生长和增殖能力下降，血管生成和扩张能力受损。
当研究PDIA1是否调节内皮细胞的ROS水平时，发现PDIA1的缺失会导致内皮细胞和线粒体功能障碍的轻微增加，包括显著增加线粒体产生的ROS量。线粒体通常处于裂变和融合的恒定状态，只有在其内皮细胞中没有PDIA1片段。PDIA1似乎在调节Drp1的裂变作用中发挥了直接作用，并通过将更多的PDIA1直接传递给细胞和它们的线粒体，将细胞从过度的线粒体分裂中拯救出来。再看一下PDIA1和Drp1的关系，当PDIA1在内皮细胞中沉默时，看到Drp1的显著增加。而Drp1抑制剂则抑制了预期的线粒体分裂、相关的内皮细胞衰老和形成毛细血管的能力受损。
伤口愈合是糖尿病的一个大问题，至少在某种程度上是由于血管生成受损，所以也研究了一种2型糖尿病创面愈合的小鼠模型。与健康小鼠相比，PDIA1的表达在皮肤中明显下调。当将正常的PDIA1转移到糖尿病小鼠的血管内皮细胞时，挽救了正常的蛋白质水平并愈合了伤口。在缺失PDIA1的小鼠中，伤口愈合也受到了损害，并且再次恢复了正常的蛋白正常的伤口愈合。发现通过治疗内皮细胞衰老，可以恢复糖尿病小鼠受损的伤口愈合。下一步包括开发临床级别的Drp1抑制剂，MCG科学家们还在研究PDIA1的传输系统，包括使用一种叫做外泌体的生物包裹体，细胞用来交流和交换物质。健康的内皮细胞也会产生一氧化氮，这是血管的主要扩张剂。
博科园-科学科普｜参考期刊：Cell Reports｜研究/来自：奥古斯塔大学佐治亚医学院
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