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近日，巴西一家实验室的最新研究引起了小编的注意，该研究称只需怀孕8周，孕妇指尖的一滴血就可以检测出宝宝性别，并宣称准确率高达100%。这是不是意味着人们将来可以像测血糖一样简单快速地预知胎儿性别，甚至代替现在的产前遗传性疾病诊断方式呢？
图1.指尖取血（图片来自参考文献8）
目前的产前检查是如何进行的？
在中国，随着二胎政策的开放，越来越多的家庭开始准备好迎接新生命的降临。同时，得益于现代物质条件的提高以及科技日新月异的发展，人类优生优育的愿望也在逐步实现。
目前，就产前检查来说，根据中华医学会围产分会制定的指南要求，推荐无妊娠合并症者妊娠最迟10周进行首次产检并登记信息后直至生产前，孕妇都将接受一系列包括母体和胎儿在内的各项指标检查。
其中孕中期（妊娠约16-20周）可通过基于超声波扫描和孕妇血清生化指标来进行唐氏等染色体异常性疾病的筛查。由于孕妇自身的身体状况常会影响这些指标的浮动，并且这两种方法均存在2％-7％的高假阳性率，所以它们仍然具有一定局限性。
一旦这些检测结果怀疑胎儿存在非整倍体风险，就需要采用创伤性方法，如绒毛膜绒毛取样或羊膜穿刺术以便最终确诊。不过，许多女性不仅会因侵入性检测而感到身体不适，创伤性方法还会引起1％-2％的流产风险。甚至临床上有调查表明，由于医务人员的操作失误可导致高达6.8%的流产率。
图2. 中国现阶段常规医院产检项目和时间表
开篇提到的无创性产前检测是如何进行的？
近年来，一种新的产前检测方法已进入市场，并正在悄悄改变产前检测的方式，这就是无创性产前检测（Non-invasive prenatal testing，简称NIPT）。它的出现为我们提供了介于血清筛查和侵入性诊断检测之间的新选择。
NIPT技术始于1997年，来自香港的学者卢煜明在30名怀有男婴的孕妇外周血浆以及血清中首次扩增出了男性y染色体的基因，阳性率可达80%，且怀有女婴的13名孕妇y染色体检出率为0。
这项发现证实了在孕妇外周血中胎儿DNA（cell free fetal DNA，cffDNA）的存在。学术上将这种DNA称为循环游离胎儿DNA，它的浓度约3%-13%，被认为主要来自胎盘，并在分娩后数小时内从母体血液中清除。凭借在无创产前胎儿DNA检查方面做出的开拓性贡献，卢煜明教授获得2016年未来科学大奖中的"生命科学奖"。
图3. cffDNA的产生以及NIPT技术示意图（图片来自参考文献3，有改动）
什么情况下可以采用NIPT技术进行产前检查？
随着PCR技术和二代测序技术的发展和普及，NIPT于2011年8月首次在香港发布，并于2011年10月在美国推出，临床上，许多发达国家已用来确定胎儿染色体非整倍体的可能性。根据美国妇产科医师大会的资料，可适用于的风险因素包括：
1）产妇年龄在35岁或以上;
2）胎儿超声检查结果显示非整倍性风险增加;
3）有唐氏综合征的先前妊娠史;
4）非整倍体阳性检测结果，包括孕早期，连续或整合筛查，或四联筛查等。
图4.全球可进行NIPT筛查的国家（阴影区域为可进行的地区；图片来自国际妇女健康杂志）
现有临床数据表明，NIPT比血清筛查更准确，产生的假阳性和假阴性较少，但目前仅具有筛查意义，尚无诊断意义。与手术相关的身体风险仅与抽血有关并且没有造成流产的可能性。
同时，随着技术灵敏度和特异性的提升，早在妊娠5-7周时就可以在母亲血浆中检测到cffDNA，但至少要8周后检测结果才能更准确。这是因为孕妇外周血中cffDNA的含量将随着妊娠时间的推移而增加，有临床Meta分析结果称，NIPT对于性别这一指标的检测在妊娠10周的准确率可达100%，相比较传统筛查方式所需的妊娠16周，其优势不言而喻。
图5. NIPT技术表现出优于传统产检技术的准确性（图片来自参考文献7，有改动）
NIPT技术目前的局限性在哪里？
在孕妇整个外周血的游离DNA中，胎儿DNA所占母体DNA的比例可能受母体体重指数，种族，胎龄，非整倍体类型，单胎妊娠与多胎妊娠以及嵌合体的影响，而NIPT检测的准确性恰恰是由此比例决定的。
另外，虽然NIPT的敏感性和特异性很高，但它们仍不是诊断性的，文献中也确实报道过假阳性和假阴性的例子（虽然出现概率低于传统非侵入式筛查）。同时，母体嵌合体的发生、双胞胎、胎儿死亡或母体肿瘤，都可能导致错误的结果。
事实上，在普及程度较广的发达国家，每家公司所掌握技术的专业程度，包括所使用的分析算法等可能都会导致分析结果的差异性。而平均获得报告的时间，客户获得支持服务的可及性以及销售代表的技术知识都可能会是导致孕妈们是否选择该技术的考虑因素。
此外，遗传咨询师的缺乏进一步加深了人们对于不能对NIPT的风险进行有效评估所带来的担忧，尤其是NIPT不具诊断性，并且其敏感性和特异性因条件而异。因此，NIPT并不能完全替代侵入性产前检查成为产前诊断遗传性疾病的金标准。
在中国，情况可能更为复杂，检测市场的不规范（主要是缺乏完善的遗传咨询师资质评价体系以及遗传咨询师的缺乏），人群基本理论知识的普及程度，以及更为昂贵的收费（相较被纳入医保接近免费的传统筛查方式而言），都使得NIPT离真正取代B超以及血清学指标等传统的产前筛查方式尚有一段距离。
凭"产前一滴血"完成全部产检的时代真的到来了？
此时，当我们再回到本文初提到的最新研究，"指尖一滴血"是否可以在现阶段靠谱的完成一系列复杂的产前筛查过程呢？
首先，我们需要明确的一点是，鉴定胎儿性别一般来说不具备医学意义，同时也被我国法律严格管制。除非胎儿可能患有严重的伴性遗传病，才会通过筛查胎儿性别来规避患病风险。
这篇来自巴西的最新研究论文声称，仅需要一滴妊娠时间大于等于8周的孕妇外周毛细静脉血（指尖血）便可检测出男婴的性染色体y染色体基因。从我们之前的分析和总结来看，这一说法是可信的。但采样区域——指尖的消毒工作，对于检测结果的阳性率至关重要，毕竟孕妇的手部被外界DNA污染的概率要远远大于无菌的静脉血。
这篇文章中选取醇类消毒剂作为消毒方法的对照组结果也显示，最终假阳性率高达40%。另外，文章中的结果也显示了不管是静脉血还是毛细静脉血（指尖血），现有的技术手段并不足以提高妊娠早期（<8周）检测的灵敏度。并且尚没有数据表明，指尖血可以完成技术上更为复杂的非整倍染色体的筛查过程。
总之，现有的技术已可以通过一滴指尖血检测胎儿性别，但妊娠早期的检测灵敏度以及检测流程的标准化水平仍然有待提高。此外，由于检测结果的准确率随着妊娠时间延长而升高，一味追求"更快"，并不足以打消人们对于检测结果产生假阳性的怀疑。真正在面临选择时，可能还是需要其他检测手段结果作为更多的诊断依据。
不过，我们还是可以期待在不远的将来，随着科技的进一步发展和革新，人类不仅只需指尖一滴血便可便捷准确的进行产前检查，甚至在妊娠的更早期我们便可完成各种遗传性疾病的筛查。
在过去这一百年里，我们的身边虽然已经发生了无数个不可思议、令人不敢想象的变化和技术革新。然而当下我们需要的，是踏实地做好最简单和基础的工作。毕竟，与生命相关的任何选择，都有且只有一次的机会。
参考文献：
1. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum.
2. New Strategy for Prenatal Diagnosis of X-Linked Disorders.
3. Non-invasive prenatal testing: a review of international implementation and challenges.
4. Noninvasive fetal sex determination in maternal plasma: a prospective feasibility study.
5. Non-invasive fetal sex determination by analysis of cell-free fetal DNA in maternal capillary blood obtained by fingertip puncture.
6. Rapid Clearance of Fetal DNA from Maternal Plasma.
7.https://preg-u.bloomlife.com/who-should-have-access-to-non-invasive-prenatal-testing-everyone-8ac58db49b5c
8. https://www.his-j.com/kokunai/medical/zh-ch.html
（本文中标明来源的图片均已获得授权）
