基因解密,打开大脑中的神秘世界

最新的ENIGMA研究显示,癫痫患者的大脑皮层的某些区域(图中着色部位)通常比较薄。着色越深,皮质越薄。

供图:C. WHELAN等,《大脑》(BRAIN)杂志,10.1093/BRAIN/AWX341

用南加利福尼亚大学神经科学家Paul Thompson的话来说,世界上最大的大脑定位项目ENIGMA可以说是“在挫折中诞生”的。2009年,他和澳大利亚昆士兰医学研究院的遗传学家Nicholas Martin正为大脑成像研究而烦恼。MRI扫描的高昂花费使得研究对象的数量只能限制在几十人,以至于无法确凿证实大脑结构与遗传突变和遗传疾病间的联系。他们在洛杉矶的一个购物商场用餐时想到了解决办法——整合世界各地的大脑图像和遗传数据。

经过缓慢的起步阶段,他们组成了一个包含39个国家近900名研究人员的联合团队,对3000多名研究对象的大脑扫描图像和遗传数据进行分析。之后连续不断发表的成果显示,ENIGMA的众包方法为研究正常和患病大脑中结构和遗传之间的关系提供了新思路。例如,在《大脑》(Brain)杂志上发表的一项ENIGMA研究对比了来自欧洲、美国、亚洲和澳大利亚的近4000人的脑部扫描,并确定了未知的与癫痫有关的大脑异常症状。ENIGMA是“一个出色的尝试。我们应该在此基础上继续努力,”非团队成员伊利诺伊大学的神经科学家Mohammed Milad说。

ENIGMA的创始人为联合团队取的名字十分巧妙——ENIGMA(Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis),这一首字母缩写是向第二次世界大战期间破解德国密码机Enigma的英国数学家Alan Turing的致敬。ENIGMA计划与Alan Turing所做的努力相似,都是在破解秘密。在21世纪初的10年中进行的一些小规模的对双胞胎和亲属的脑部扫描的研究显示,大脑的一些认知功能和结构会受遗传学因素影响。同一时期,还有研究者进行了基因组水平的相关研究,对大量人体样本中的数以百万计的存在天然差异的DNA碱基进行了扫描。但仍然无法将这些遗传学多样性与大脑结构的差别联系起来,因为成像研究的研究对象数量很少,不足以得出具备说服力的结论。此外,隐私保护政策经常成为研究人员分享脑部扫描数据的阻碍。

ENIGMA计划旨在通过元分析(meta-analysis approach)的方法解决上述问题,参与该项目的所有团队成员均遵循相同的步骤来分析脑部成像;之后对所有的分析结果进行权重评估和合并。这一过程中分享的信息不是原始数据,而是经过了处理的信息,这就意味着ENIGMA计划的研究人员不再需要透露患者的个人细节,而且研究对象数量的扩大使研究人员能够得出“可靠的结论”,确定遗传多样性对大脑结构的影响方式,Thompson说。

在ENIGMA计划的首个项目中,该团队与另一个多中心网络合作,分析了21,000位研究对象的脑部扫描图像和DNA,并将特异基因与脑部大小和智力联系起来。例如,携带基因HMGA2的特异突变的研究对象的大脑更大,在标准IQ测试中的评分比平均值高1.29。

在当时接受《新科学家》(New Scientist)杂志采访时,哈佛大学神经科学家Steven Pinker表示,研究结果“如果成立,那就是一个十分重要的发现”。但也有其他科学家辩称,单独一个HMGA2基因对于智力的影响十分有限。

脑部成像的众包工作

诞生于商场的一张饭桌上的ENIGMA脑部成像计划在经历了缓慢的起步后开始飞速发展。

数据来源:AGNES

图片来源:MCMAHON/ENIGMA

2012年《自然·遗传学》(Nature Genetics)杂志上发表的成果也激励着ENIGMA计划继续努力。在接下来一个大约有31,000名研究对象参与的研究中,研究人员检测了大脑中与记忆、运动、学习和激励相关的区域,并探索了有关的基因变异。该团队于2015年在《自然》(Nature)上报道了5个新确认的可以影响大脑壳核和尾状核区域大小的基因突变。

这些结构上的差异不仅出现于健康人体中,也出现在患者中,例如阿尔茨海默病和帕金森患者的脑部壳核和尾状核均比正常人的小。2014年,ENIGMA网络获得了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)为期四年,共计1100万美元的资助,用于研究上述这种关联性。这些研究往往忽略了遗传因素的讨论,因为许多疾病的遗传学因素还鲜为人知,但提供了正常人和患者大脑结构差异的统计结果。

在最近的一项对精神分裂症患者大脑白质(神经元间脉冲的载体,覆盖于整个大脑)的研究中,研究人员检测了1963年以来的精神分裂症患者和2359名健康人的脑部成像。ENIGMA工作人员在去年将检测报告发布在了《分子精神病学》(Molecular Psychiatry)杂志上。报告称,精神分裂症患者的大脑白质中的连接已经全部损坏,而并不是局限于某一区域,这与之前许多学者的想法相同。

同样在去年,ENIGMA的研究人员还对创伤后应激障碍(PTSD)进行了研究,发现PDST患者的大脑海马(将短期记忆转换为长期记忆的关键区域)区域平均大小比健康人的小。这一成果发表在了《生物精神病学》(Biological Psychiatry)杂志上,ENIGMA-PTSD工作组的领导者,杜克大学的神经科学家Rajendra Morey认为,这一成果“是决定性的发现”。

ENIGMA最新的研究发现,与健康人相比,癫痫患者大脑皮层中影响认知、记忆和意识的区域的厚度减小;丘脑(在大脑皮层中传递信息的结构)变小。研究人员发现,上述一些特征只出现于特定类型的癫痫患者,但还有其他一些特征存在于大多数癫痫患者中,而不仅仅是最严重的患者身上。未参与ENIGMA计划的伯明翰大学神经科学家Andrew Bagshaw认为,这一发现“为癫痫的研究找到了新的起点。”

“这些变化可能与不为人知的真正起因无关。”该研究的领导者,伦敦大学学院的神经科学家Sanjay Sisodiya说。ENIGMA-癫痫工作组的目标是在未来的研究中,通过长期追踪大脑变化来找到这些真正的起因,“所有ENIGMA的项目都从一个相对直截了当的研究开始,然后随着信心的增强和研究对象的增多而逐步扩大规模。”Sisodiya说。

Milad认为上述研究“令人钦佩”,但也认为该研究,也是大多数ENIGMA计划的研究都存在的局限性,即脑部成像的MRI扫描仪不尽相同,因此成像结果也无法统一标准。随着ENIGMA计划之后将数据添加到脑部活动中,这一局限性为从功能MRI或脑电图(electroencephalography)到脑定位(brain mapping)等技术带来的挑战将越来越大。Milad认为,通过呈现大脑工作状态的数据,应该帮助研究者将结构差异与功能联系起来,但衡量的标准化会更加困难。

伦敦大学伯克贝克学院神经科学家Emily Jones十分赞同上述担忧,但同时也补充道,ENIGMA计划中的大样本量可以减少不同实验室间的差异。

ENIGMA计划的联合创立人,拉德堡德大学遗传学家Barbara Franke希望ENIGMA计划的联合研究团队可以将遗传学因素与越来越多的研究对象的脑部数据相结合,从而在基因与大脑的致病性改变之间打开一条通路,最终将有益于疾病的诊断和预防,Franke预测道。然而,她同时指出:“我们仍然任重道远。”

翻译:谢梦莹

审校:董子晨曦

原文来自 环球科学


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