【博科园-科学科普（关注“博科园”看更多）】越来越多的证据表明自闭症谱系障碍(ASD)与大脑小脑功能紊乱有关，但具体细节还不清楚。在一项新的研究中，波士顿儿童医院的研究人员利用干细胞技术，从患有结节性硬化症(TSC)的患者中创造出一种叫做浦肯野细胞的小脑细胞，这是一种常见的遗传综合症，通常包括类似自闭症的特征。在实验室中这些细胞表现出了一些特性，可以帮助解释ASD是如何在分子水平上发展的。该小组由位于波士顿儿童医院的翻译研究中心主任Mustafa Sahin领导，在《分子精神病学》杂志上发表了他们的发现。
这种浦肯野神经元是由结节性硬化症的患者和细胞和分子水平的疾病模型性质所衍生出来的。Sundberg和他的同事首先从患者的血细胞或皮肤细胞中创建诱导多能干细胞(iPSCs)，然后将其分化为神经前体细胞，最后分化为Purkinje细胞。图片版权：Courtesy Maria Sundberg, PhD, Sahin Laboratory, Boston Children's Hospital
TSC是一种罕见的疾病，良性肿瘤生长在身体的多个器官中，大约一半的病例与ASD有关。之前的大脑解剖显示，TSC患者和ASD患者，都减少了Purkinje细胞的数量，这是一种主要的神经元，它可以通过小脑交流。在2012年的一项小鼠研究中，Sahin和他的同事在Purkinje细胞中敲出了一个TSC基因(Tsc1)，并在老鼠身上发现了社会缺陷和重复性行为，以及细胞的异常。在新论文中，Sahin和他的同事对人类进行了观察，研究了三名TSC患者的Purkinje细胞(两种也有ASD症状，三种也有癫痫)。论文第一作者Maria Sundberg博士说：发育的干细胞源神经元接近胎儿状态，对细胞的早期分化进行概括。
神经异常
为了制造细胞，Sundberg首先从患者的血细胞或皮肤细胞中制造诱导多能干细胞，然后将这些干细胞分化为神经祖细胞，最后分化为Purkinje细胞。然后研究小组将他们与来自未受影响人群(父母或性别匹配对照组)的浦肯野细胞和使用CRISPR-Cas9基因编辑纠正TSC突变的细胞进行比较。Sahin说：我们看到了变化，细胞比控制细胞更大、更火——这正是我们在小鼠模型中看到的。具有TSC遗传缺陷的Purkinje细胞更难区别于神经前体细胞，提示TSC可能损害小脑组织的早期发育。在检查中，由患者衍生的Purkinje细胞显示树突(神经元用来接收信号的突起)的结构异常，以及突触(与其他神经元的连接)受损的迹象。TSC Purkinje细胞也显示了一种叫做mTOR的细胞生长途径的过度激活。因此研究小组用雷帕霉素对细胞进行了治疗。
雷帕霉素是一种mTOR抑制剂，已经在TSC中临床应用，以减少与tscs相关的肿瘤的大小，并防止与tscad相关的癫痫发作。在培养基中添加到患者的细胞中，雷帕霉素使更多的Purkinje前体细胞得以发展，改善了突触的功能，增加了它们的攻击倾向。最后研究人员还比较了TSC患者和对照组的Purkinje细胞中“启动”的基因。出乎意料的是，患者来源的细胞减少了FMRP的产生，FMRP是一种与脆性X染色体综合症相关的蛋白质，这是ASD和智力缺陷的共同基因原因。FMRP被认为有助于调节突触功能，因此它可能有助于在TSC中发现的Purkinje细胞功能异常。Sahin说：这些条件可能有一个共同的下游途径。该分析还显示，在突触:突触蛋白和谷氨酸受体蛋白的神经元间通讯中，两种重要的蛋白质的产生减少了。
一个研究自闭症的平台
这项研究是第一个用TSC患者自己的干细胞创造人类浦肯耶细胞的研究。在未来的研究中，Sahin和他的同事们希望能产生更多的病人衍生细胞来研究TSC患者和同样患有自闭症的患者之间的差异。此外他们希望使用Purkinje细胞平台研究其他与自闭症相关的遗传疾病，包括脆性X和SHANK3突变，以及测试潜在药物。Sundberg还计划创建其他类型的神经元来建模ASD。桑德伯格说：”观察细胞类型的变化是非常重要的，在TSC中知道在不同的细胞类型中，突变会产生不同的效果。
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参考：Molecular Psychiatry
内容：经“博科园”判定符合今主流科学
来自：波士顿儿童医院
编译：双螺旋
审校：博科园
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