说来，华法林（Warfarin）也够奇葩的！业内人士都知道它是一款预防和治疗心梗、脑梗的常用药物。然而你知道吗？在1954年之前，华法林却还是一款“王牌”灭鼠药呢！
更让人感到奇怪的是，一个灭鼠药怎么可能救了总统的命呢？而今又成了一代名药，这可能吗？
华法林的发明者——林克（网络图）
祸起牧草，令人恐怖的牧场灾难
话说20世纪初叶，加拿大和美国北部的很多牧场发生了一种奇怪的现象。好好的牛羊，稍有外伤就流血不止。比如阉割啦或者去角啦，在以往看来这些都是十分正常的小手术，也会因为止不住出血而使牛羊不治而亡……多么恐怖的一种现象啊！
为了找到牛羊止不住流血的原因，牧场的老板和畜牧兽医师可是没少费心思呀。然而，令他们感到十分奇怪的是，“这些牛羊压根就没有细菌感染的症状，怎么就会出血不止呢？”
美国牧场（网络图）
对了，再看看饲料有没有可疑的地方。牧场的技术人员开始着手调查牧草的情况。在加拿大和美国北部的很多牧场，生长着一种叫做草木樨的牧草。这是一种从欧洲引进的豆科类的牧草，不仅能够培肥地力，而且还是一种上等的饲料。
参加调查的有一个名叫斯科菲尔德的技术人员，他是加拿大的兽医病理学家。他就想了，“牧草还是以前的牧草，怎么就突然出问题了呢？难道是牧草霉变了不成？”
为了证实自己的想法，斯科菲尔德用兔子作为实验对象，分别饲喂新鲜和霉变的牧草。结果饲喂新鲜牧草的兔子安好如初，而饲喂霉变牧草的兔子则发生了异常出血。
“啊，我明白了！”虽然祸起牧草，但问题却出在了“霉变”上。
临危受命，林克潜心缉拿“真凶”
1933年，有一位叫卡尔森的牧场主还把准备过冬的干饲草，以及一头死牛和一桶没有凝固的牛血，送到了美国的威斯康星大学的生物化学系，想请他们救救他们的牛羊。美国威斯康星大学是一所有着悠久历史的大学，是美国著名的研究型大学之一。
美国威斯康星大学（网络图）
这个时候，正好有一个叫卡尔·保罗·林克（Karl Paul Link）的科学家在威斯康星大学做植物药学研究，于是他就接受了这个寻找牧场疑案“元凶”的任务。身为化学副教授的林克，很想帮助卡尔森渡过难关。
豆科牧草——草木樨（Melilotus officinalis）（文献2）
林克很快就进入了工作状态，在此前斯科菲尔德的工作基础上，进行了深入细致的研究。最终，他发现了牧草霉变的原因。原来，当地的气候比较潮湿，冬储的牧草则比较容易发霉。而牧民们舍不得把发霉的牧草扔掉，因此就发生了牲畜因食入发霉牧草而出血致死的事件。因此，他建议牧场主不要让牛羊再食霉变的牧草了。
在威斯康星大学校友基金会的资助下，林克以及博士生斯塔曼等人开始从霉变的牧草中寻找能阻止血液凝固的“元凶”。1940年，林克终于从这些发霉的牧草中找到了能阻止血液凝固的“真凶”。
原来，在草木樨这种牧草中含有一种叫香豆素的物质，这种单体的香豆素分子本身并不会阻止牛羊的血液凝固。但草木樨一旦发霉变质，其中的单体香豆素就会在真菌的作用下进一步转变为双香豆素物质。正是这种双香豆素物质才产生了抗凝的效果。
“真凶”归案，乔装后变成了“灭鼠药”
林克总算找到了“真凶”，从此也拯救了美国和加拿大的牧业。林克是不是也该收兵了呢？
7年的攻关和探索难道只是为了一个真相吗？那提取出来的“真凶”又能派上什么用场呢？林克反复思考着这样的问题。在此后的几年中，林克等人陆续合成了多种双香豆素类化合物，结果证明它们都具有抗凝血的作用，但抗凝效果的强弱不一样。
“对了，把双香豆素类物质用作‘灭鼠药’不也很好嘛！”林克在休假期间仍不忘为双香豆素寻找出路。人人喊打的老鼠，既与人争粮又为人传播疫病。据悉，一个成年老鼠一天的食量约是其体重的五分之一，这样算来每年光是被老鼠糟蹋的粮食就绝对不是一个小数字。
老鼠既糟蹋粮食又传播疫病（网络图）
在旷日持久的人鼠大战中，人类的灭鼠手段最主要的还是“灭鼠药”。然而，老鼠这种动物生性多疑，一旦发现有同类吃过某种食物死掉了，其他的老鼠就会对这种食物警惕起来。这样看来，“灭鼠药”的筛选也是有讲究的。
林克发现，双香豆素类物质具有作用迟缓的特点，用作“灭鼠药”不会引起老鼠的怀疑。因为老鼠吃了含有双香豆素的食物之后，在当时不会产生任何中毒反应，到了一、两天之后才会因自发出血而死去。这样的话，以老鼠的智商不会把同类的死亡与一、两天前的食物联系在一起。
目标确定了，林克更是穷追不舍，努力把“灭鼠药”做得出类拔萃。既然是“灭鼠药”，就应当让它更毒一点。林克就就是按照这样的思路开展研究工作的。他把这些年来合成的双香豆素化合物都尽数滤了一遍，反复研究相关的实验数据。
研究人员在实验室（网络图）
1948年，林克经过3年的筛选，并通过必要的分子修饰，一种理想的新型“灭鼠药”诞生了。这种“灭鼠药”以天然的双香豆素为基础，选用了毒性最强的一种衍生物。“灭鼠药”被命名为Warfarin，中文译名为华法林，还有一个名字叫“杀鼠灵”。
华法林的分子结构（网络图）
之所以这样命名，是由于该项目是由威斯康星大学校友基金会（Wisconsin Alumni Research Foundation）资助的，因此该“灭鼠药”在命名时取了上述资助单位的四个单词的首个字母Warf，再加上香豆素（Coumarin）的词缀arin。
意外事件，从“灭鼠药”到“抗凝药”的蜕变
从“灭鼠药”到“抗凝药”，无疑是一个颠覆性的跨越。一个杀灭老鼠的毒药，怎么可以用于治疗疾病呢？话说到了1951年，一个意外事件促成了这种跨越。
这一年，有一位因为情场失意企图自杀的美国士兵，加倍吞下了很多“灭鼠药”以求解脱。这可是美国王牌“灭鼠药”华法林啊，想必是对人体也是剧毒无比吧。
不过，这位美国士兵幸运得很。这位美国士兵被送到医院后，经过维生素K治疗后竟然完全康复了。就是这个意外事件使得人们重新审视了华法林的价值。
林克心想，原来老鼠药用在人身上在一定范围内也是安全的，是不是可以把华法林作为对抗血栓的药物呢？而在临床上也确实需要一种抗凝血的物质来对付血栓的形成。
于是，科学家开始了抗凝血药物的研究和开发。从“灭鼠药”到“抗凝药”，不仅是一个观念的突破，而且还需要解决剂量等方面的问题。
1954年， FDA正式批准华法林可以作为药物应用于人类。从此，人类抗凝血药物史上翻开了崭新的一页。
总统试药，消除了对华法林的芥蒂
人们常说“英雄不问出处”，良药何必要论“出身”呢？不过，说归说，华法林的“戏剧性”转身，还是多少有点让人难以接受。
1955年，美国总统艾森豪威尔突发心梗，医生给总统使用了华法林，结果使得总统转危为安。
美国总统艾森豪威尔（图片来源：新华国际）
总统以身试药，实际上等于为华法林做了个形象宣传广告。总统都敢用华法林，我们还有什么顾虑呢？从此以后，华法林逐渐走进了平民百姓，因此挽救了无数人的生命。
华法林是香豆素类抗凝剂的一种，别名为苄丙酮香豆素钠，在体内有对抗维生素K的作用。维生素K的还原形态能够促使肝脏合成凝血因子，而双香豆素则可阻断还原型维生素K的形成，影响凝血因子合成，继而起到抗凝血的作用。
华法林是一类抗凝血药物（网络图）
根据这一机理，利用华法林可以防止血管内不正常的血栓形成，从而避免脑栓塞等疾病的发生。
防癌效应，让华法林又多了一重身份
最近，来自挪威卑尔根大学的一项研究显示，在50岁以上的人群中，使用华法林与降低癌症发病率显著相关，华法林可能具有广泛的抗癌潜力。
华法林可能具有广泛的抗癌潜力（网络图）
据悉，在92942人服用过华法林的人群中，相比于未曾服用过华法林的人，使用华法林能降低16%的患癌风险。这无疑是一个振奋人心的消息。
需要说明的是，华法林作为一种服用方便的口服抗凝药，应当严格掌握适应证。不同患者对本品的反应不一，用量务必个体化。
华法林容易受到其他药物和食物的影响，特别是过量服用会导致出血，重者会危及生命。
华法林治疗就如同“走钢丝一般”（网络图）
所以，对于适于华法林治疗的患者来说，应当在医生的指导下使用。
人物小传：
林克（Karl Paul Link，1901-1978），美国著名生物化学家和教育学家，因发明华法林而享誉世界。1946年，林克由于在华法林研究中的贡献当选为美国国家科学院院士。由于在研发抗凝血药物方面的贡献，林克分别于1955年和1960年获得了拉斯克基础医学奖和拉斯克临床医学奖。（文献2）
参考文献：
【1】生物探索Flora.《华法林的新用途：或降低16%的患癌风险》.新浪网，2017-11-09。
【2】刘钢.《神了！这种抗凝血剂曾是“耗子药”，现在发现它还能抗癌》.科学网，2017-11-15。
【3】李晓燕等主编.《抗凝与溶栓》[M]，科学技术文献出版社，2011年版
