在2014年，一场由知名IT界精英发起的“冰桶挑战”，让我们对肌萎缩性侧索硬化症（ALS）这种罕见却致命的疾病有了更多认识，而作为该病患者的著名天体物理学家史蒂芬·霍金与病魔抗争的事迹，也早已在各国广泛流传。然而，除了ALS，这个世界上还存在着很多很多的其他罕见病患者，尽管各国一直在加大对罕见病药物研发的支持力度和对罕见病患者用药的资助，但要想实现“罕见病患者人人有药医”的目标，还有很长的路要走。
什么是罕见病？
顾名思义，“罕见病”指的是那些在人群中具有很低的自然发病率，患者很少的疾病。不同国家对罕见病的定义往往不同，例如欧盟认为发病率低于0.05%的疾病即可视作罕见病，美国将1/1500的发病率作为罕见病与其他疾病的分界点。由于不同国家的人口特点存在差异，在某一国家被定义为罕见病的疾病，可能在其他国家并不罕见。这方面最典型的例子就是多发性硬化（MS，一种影响中枢神经系统的自身免疫性疾病），该病在欧美国家的发病率超过了3/10000，部分地区（如苏格兰北部）居民的发病率高达3/1000，而在中国，MS的发病率在1/100000左右，即使在如广东之类的高发地区，也仅有1/10000的发病率，称MS在中国境内属于罕见病也毫不为过。
一般而言，罕见病由特定的基因突变引起，或是基因突变与该疾病的发生存在密切关系。比如我们在中学生物课上学到的囊性纤维化（CF，该病尽管在欧美较常见，但1/15000的发病率，依然使其处于罕见病的行列中），就是由人体调控离子转运的一个特殊通道蛋白——囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的基因突变，突变的CFTR难以完成正常功能而引起的。前面提到的ALS，虽然大部分的病例是由后天因素引起的，但遗传因素依然是该病的一个重要病因。
罕见病为什么难以治疗？
和其他疾病不同的是，大部分罕见病都缺乏行之有效的治疗手段，而少部分已经有针对性疗法的罕见病，针对性疗法在操作和经济上的可行性也令人堪忧。提高人们对罕见病的重视程度，进而推进罕见病疗法的研发和已有疗法的可行性，正是“冰桶挑战”之类的全球性行动的目的。目前为止，罕见病“治疗难”的问题，和以下三点密切相关：
病因复杂：尽管部分罕见病的病因已经得到明确，但复杂的致病机理依然阻碍着绝大多数罕见病药物的研发。例如与囊性纤维化有关的CFTR基因，仅目前发现的致病突变就多达上千种，而经过十多年的研发，现有的药物依然只能够覆盖其中的11种突变。至于如ALS之类的疾病，病因直到现在还没有能够明确，开发针对性的药物可谓是难上加难。
缺乏研发动力：各类罕见病由于患病人数较少，相关药物的潜在市场往往有限，而在现代社会，开发一款新药需要近5-10年的研发周期和高达数亿美元的资金投入。如果按照大多数患者所能接受的价格定价，能否盈利还存在着很大疑问；但若要让药物在专利期（药物本身的化合物专利有效期，一般在上市后，专利有效期还有7-10年的生育）内能够保证盈利，药物恐怕就会卖上天价。受这些因素影响，罕见病药物基本要么是一药难求，要么就是价格高昂，很多家庭难以负担。
难以完成研发：对于部分罕见病而言，患病人数甚至可能会少到让药物研发工作难以完成。例如在文章《像“吸血鬼”一样惧怕阳光的怪病，到底是什么？》中提到的症状酷似“吸血鬼”的先天性红细胞生成型卟啉病（CEP），从该病于1874年被首次报道开始，到1997年，全球的医生一共仅发现了130余例患者，这使得针对该疾病的药物研发近乎不可能（在药物上市前提供最关键信息的III期临床试验，往往需要100人以上的患者参与）。
针对这些在罕见病药物研发中出现的难点，各国的药品监管部门已经有了较为明确的应对措施。例如在美国，为符合罕见病标准的疾病研发药物，即可申请“孤儿药资格”，被美国食品药品监督管理局（FDA）认定为“孤儿药”的药物，拥有较宽的临床研究审核门槛（即可以凭借小规模研究作为有效性证据，提出药物上市申请）、更快的审评速度、税收和行政费用的减免资格，更可以在药物获批上市后，享有为期数年的独占权（在一款“孤儿药”的独占权资格有效期间，其他用于治疗同种疾病的药物，除非相对该药有明显疗效优势，否则不能向FDA提出上市申请）。而在中国，国家食品药品监督管理总局（CFDA）也设立了“孤儿药”研发的“绿色通道”，用于治疗罕见病庞贝病（Pompe's Disease，一种由溶酶体缺陷，导致糖原在人体器官蓄积的疾病）的药物阿糖苷酶α，就是在“绿色通道”下得以免临床试验上市的。
罕见病药物研发的新进展
随着基因工程的发展，不少由酶的活性缺陷引发的罕见病（例如前面提到的庞贝病），已经可以通过补充基因工程来源的酶（酶替代疗法）得以治疗。然而酶替代疗法很大程度上只是一个权宜之计，因为外源性的酶难以在体内长期维持活性，患者需要定期接受补充以恢复酶的生理功能。但在最近一段时间，罕见病的治疗迎来了突破性的进展。
杜克肌营养不良（DMD）是一种累及肌肉的罕见病，患者由于缺乏保持肌肉稳定的抗肌萎缩蛋白，肌肉细胞随年龄增长逐渐死亡，导致进行性的肌萎缩。在以往，DMD缺乏有效的治疗手段，绝大多数患者会在青年期（20岁左右）死于肌萎缩引发的心肌病或呼吸衰竭。而在最近，DMD的针对性疗法已经进入了后期临床试验，一种名为Ataluren的药物还于2014年在欧洲上市。
Ataluren是一种可以口服的小分子药物，它可以作用于部分DMD患者的抗肌萎缩蛋白合成缺陷环节（蛋白合成由于基因缺陷而过早终止，从而使最终合成的蛋白不具有功能），使抗肌萎缩蛋白能够“绕过”缺陷，从而成功合成。而另一种处于临床试验阶段的药物Drisapersen，能够通过干扰抗肌萎缩蛋白的合成环节，阻止蛋白的错误合成来治疗DMD。
除此之外，一些相对已经有成熟治疗方法的罕见病的治疗，也有了可喜的成果。例如同样属于溶酶体缺陷的戈谢病（Gaucher's Disease），它的酶替代疗法早在二十多年前就已经面世，但如今针对该病的新型治疗，可以免去注射药物的不便和种种不良反应。这一治疗旨在针对该病的异常沉积物质——葡糖脑苷脂的合成环节，从而在根本上减少葡糖脑苷脂对器官的危害。目前，此类药物中的麦格司他（miglustat）和依格司他（eliglustat）已经在美国上市，未来有望惠及更多国家的戈谢病患者。
