根据世界卫生组织（WHO）和美国疾病控制和预防中心（CDC）的数据，全球范围内，每年流感导致300万至500万例严重疾病，并且其中29.1万至64.6万人死亡。每一年的数量都有所不同，根据CDC估计，美国在1976年到2005年，由于流感而引起的死亡数量低的达到3000，高的则达到了4.9万。在2010年到2016年，由流感引起的死亡在1.2万到5.6万的范围内。那么，为什么流感会导致人的死亡呢？
对此，约翰霍普金斯大学卫生安全中心的传染病专家Amesh Adalja博士给出了一个解释：在大多数情况下，身体会通过自我修复来杀死自己。死于流感并不像死于一颗子弹或一只黑寡妇的蜘蛛咬伤，病毒本身的存在不会引起死亡。而是这种传染病的病毒总是与宿主有复杂的相互作用，最终导致宿主死亡。
流感病毒通过眼睛、鼻子、嘴巴进入到人的身体之后，它们会劫持鼻子和喉咙中的细胞，以此来复制出更多的病毒。大量的病毒积聚引发了免疫系统的强烈反应，免疫系统向白血球、抗体和炎症分子发出信号，以消除这种威胁。T细胞攻击破坏带有病毒的组织，尤其是病毒扎根的呼吸道系统和肺部。大多数健康的成年人这一功能都是正常的，而且会在几天到一周内痊愈。但是有些时候，免疫系统的反应过于强烈，破坏了大量的肺部组织，以致于它无法再为血液输送足够的氧气，从而导致缺氧而死。
在其他情况下，不是流感病毒本身引发了致命的免疫反应，而是一种二次感染利用了免疫系统。典型的例子，细菌（通常是链球菌或葡萄球菌）感染肺部。呼吸道中的细菌感染可能会扩散到身体的其他部位和血液中，甚至导致危及生命的感染性休克。根据尸体解剖研究，费城儿童医院过敏与免疫部门主任Kathleen Sullivan博士估计，三分之一死于流感相关的人是因病毒击垮免疫系统而死亡；另外三分之一的人死于继发细菌性感染的免疫反应，通常是在肺部；其余的三分之一是由于一个或多个器官衰竭而死亡。
除了细菌性肺炎外，流感的并发症有很多，从相对轻微的鼻窦和耳朵感染，到更严重的心肌炎、脑炎、肌炎和横纹肌溶解。还有瑞氏综合征，一种罕见的脑疾病，通常在病毒感染后开始，对大脑的危害很大。这些并发症并不常见，但可能是致命的。
从由于病毒感染与继发细菌性感染的免疫反应而导致的死亡人数对比来看，在一定程度上取决于病毒株系和病人居住环境的清洁程度。一些研究表明，在1918年全球流感爆发期间，大多数人死于继发细菌性感染。然而，更致命的病毒株系，如那些引起禽流感的病毒，更有可能使宿主自身免疫系统不堪重负而导致死亡。致命的菌株会引发更强烈的炎症反应，同时，死亡率还取决于受病毒攻击的人的年龄。在2009年H1N1流感大流行期间，主要受影响的是年轻人，出现了很多原发性病毒性肺炎。
在一个典型的流感季节里，大多数与流感相关的死亡都发生在免疫力较低的儿童和老人身上。免疫系统是一种适应性器官网络，它可以学习如何最好地识别和应对突发病毒威胁。但是小孩的免疫系统还未成熟，还不能够立刻做出反应。而老人的免疫系统又随着年龄的增长而机能衰退。这两者的免疫系统的承受能力和修复能力是比较脆弱的，所以才会招致病毒的入侵。根据WHO，除了6至59个月的儿童和超过65岁的人会有较大的风险之外，孕妇、卫生保健工作者和某些慢性疾病病人（艾滋病、哮喘、心脏或肺部疾病患者）也容易发展出潜在致命并发症。
