卡托普利——对于小伙伴们来说，这是一个十分拗口的名字；然而对一些高血压患者来说，它却又是一个耳熟能详的名字！
卡托普利的发明，无疑是高血压治疗史上的一个“里程碑”。你也许会说，听说过蛇毒的药用价值，可从来没听说过降压药的发明还与蛇毒有关联。
不过，这事还真是真的！从蛇毒到卡托普利的发明，几代科学家为之倾注激情和智慧。这是一场科学探索的“接力赛”，同时又是一场技术发明的“群英会”！
复方普利类药物在抗高血压药中增速第一（网络图）
破译巴西蛇毒的“密码”
说起巴西，也许人们的第一反应可能就是足球，因为巴西是一个享誉全球的“足球王国”。也许还不知道，巴西还有一个令人望而生畏的景点，那就是“巴西蛇岛”。这个“蛇岛”的面积大约有430平方米，可平均每平方米至少就栖息有9条毒蛇，因此巴西政府严禁人们擅自进入“蛇岛”。
在这个“蛇岛”上，南美蝮蛇的习性非常神秘，喜欢栖息于灌木丛或者潮湿的雨林中，具有体型大、毒液量多、危险性大等特点。人类历史上的第一款血管紧张转换酶抑制剂——卡托普利，就是在解析南美蝮蛇的蛇毒“密码”后发明出来的。
雷斯克临床医学研究奖（网络图）
卡托普利作为治疗高血压的一项“重磅”级的医药发明，现在已被广泛应用于高血压和某些心脏疾病的治疗。l999年，发明人库什曼和奥特梯被授予艾伯特?雷斯克临床医学研究奖。雷斯克临床医学研究奖是临床医学界的最高奖，是仅次于诺贝尔生理学或医学奖的医学大奖。
看看奖章下有多少“巨人”的肩膀
站在领奖台上的库什曼和奥特梯，无疑是攀登医学科学高峰的胜利者。然而，人类科技发明史上的成功案例大都是一棒接一棒攀登的结果。那么，在卡托普利成果的幕后，到底还有多少“巨人”的肩膀呢？
其实，医学界早就认识到了蛇毒的降血压作用，并为之进行了卓有成效的探索。1933年，刚毕业的毛里西奥?罗查?席尔瓦，曾目睹了一位被巴西蝮蛇咬伤的患者不治而死的全过程。他发现患者发生低血压休克时，老师用了很多升压药都没有把患者的血压升上去。他的老师也是纳闷，为什么患者的血压升不上去呢？难道蛇毒里含有未知的神秘物质？
世界卫生组织会徽上的“蛇”（网络图）
老师的疑问让毛里西奥?罗查?席尔瓦久久不能释怀，难道蛇毒里面存在一种能够降低血压的特殊物质？1948年，他从蛇毒中成功提取了一个具有肽结构的特殊物质，这种物质就是“缓激肽”。然而缓激肽制剂在血液里的半衰期很短，几分钟就完全失效了，因此没有太大的实用价值。
1972年智利发行的“防治心脏病”邮票（网络图）
1965年，巴西籍博士费雷拉从巴西蝮蛇蛇毒的提取液里找到了一种可以增强缓激肽作用的肽类物质，他把它命名为缓激肽增强因子。然而，缓激肽增强因子在人体内存在的时间仍然非常短暂。研究到这里，似乎离成功就只有一步之遥了，可是费雷拉却终止了此项研究。费雷拉转而潜心研究前列腺素在炎症和疼痛方面的作用和机制，后来在该领域取得了一定的成就。
接下来的工作就看罗伯特?范恩爵士了。罗伯特?范恩可是个医学大家呀，他先后在伯明翰大学、牛津大学学习，曾任英国伦敦皇家外科学院教授。他由于对前列腺素的研究贡献，获得了1982年的诺贝尔生理学及医学奖。罗伯特?范恩以费雷拉带给他的部分蛇毒的干提取物作为基础，决定进一步开展新型降压药物的研究。
然而，该把这个艰巨的任务交给谁呢？1967年，罗伯特?范恩说服了他的同事巴克尔，由他来进行后续的研究。通过用费雷拉的蛇毒提取液与体外制备的血管紧张素转化酶的反应，巴克尔发现了蛇毒中含有有效的血管紧张素转化酶抑制剂。
1982年诺贝尔生理学或医学奖获得者——罗伯特?范恩（网络图）
诺贝尔生理学或医学奖的诞生地——卡罗林斯卡学院（网络图）（罗伯特?范恩的主要工作地）
尽管蛇毒能够降血压，但是蛇毒并不能直接应用于人体，否则蛇毒会致死人命的。罗伯特?范恩还有一个身份，那就是制药公司施贵宝研究院的顾问。罗伯特?范恩深知这项研究的商业价值，因此建议施贵宝公司对蛇毒提取液进行深入研究。尽管施贵宝公司对该研究课题意见不一，但是有两位实验科学家对该研究课题十分感兴趣。这两位实验科学家就是生物化学库什曼和有机化学家奥特梯。
“登峰”需要勇气和智慧
库什曼和奥特梯都是训练有素的药理学专家，在发明卡托普利的“登峰”过程中表现出了坚韧的毅力和非凡的智慧。
他们制定了周密的科研计划，并一步一个脚印地向前推进。首先从费雷拉的蛇毒提取物中分离出了一种九肽化合物，即含有9个氨基酸的多肽化合物。这种化合物具有较长的持续作用时间，被命名为替普罗肽。
百时美施贵宝公司（网络图）
1971年，由施贵宝出资5万美元合成了1000克替普罗肽。通过在志愿者身上进行的临床试验，证明替普罗肽确实是人体内血管紧张素转化酶的抑制剂。替普罗肽作为第一代的血管紧张素转化酶抑制剂，不能制成口服制剂进行使用，这是其临床应用的一大障碍。
卡托普利口服制剂（网络图）
库什曼和奥特梯决心突破这个障碍，从而为其走向临床铺平道路。他们通过分子修饰研制出了具有较好口服生物利用度的药物，并被命名为卡托普利。他们通过合成获得的卡托普利口服制剂开始应用于临床，标志着世界上第一个血管紧张素转化酶抑制剂口服制剂诞生了。1978年以后，商品名为开博通的卡托普利口服制剂开始在市场上销售。
库什曼和奥特梯获1999年雷斯克临床医学研究奖（图片素材取自网络）
库什曼和奥特梯获得1999年度的雷斯克临床医学研究奖，一是为了表彰他们为发明卡托普利降压药所做出的突出贡献，二是为了表彰他们的工作开创了一种新的药物开发技术。这种技术就是基于结构的药物设计，即使在现在这种方法仍然十分有效。
没有终点的创新之路
卡托普利降压药在商业上的成功，并没有束缚住科学家进一步创新的脚步。为了获得更好的降压药，默克公司的科学家接过了发明创新的“接力棒”。
2017年全国高血压日的主题——“知晓您的血压”（网络图）
他们通过结构分析和临床试验，终于开发出了依那普利。尽管依那普利是卡托普利的仿制药，但是依那普利具有更好的口服生物利用度。并且，依那普利还有一个优点，那就是可以延迟药物的作用时间，这样一来一天给一次药就可以达到治疗效果了。
马来酸依那普利（网络图）
1981年，默克公司完成了依那普利的临床试验，并获得了依那普利的销售资格，商品名为马来酸依那普利。马来酸依那普利作为第二代血管紧张素转换酶抑制剂，于1985 年 12 月 24 日由 FDA （美国食品药品监督管理局）批准上市。此后，多家制药企业跟进降压药物的研发，其中普利类的药物也在不断地扩军，从而为心脑血管病的治疗带来了福音。
《中国心血管病报告》指出，2013年中国高血压直接经济负担已增长到2106.5亿元，抗高血压仍然是一项关乎全民健康的战略性课题。据最新统计数据，2015年中国抗高血压药物市场规模达到252.39亿元，而复方普利类药物的增速居于首位。
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参考文献：
【1】品途网.《从敌人到朋友，动物毒素类上市及在研药物盘点》，凤凰网科技，2017-09-14。
【2】陈清奇.《基于模仿创新的小分子药物发明》，科学出版社，2012年版。
