狂犬病有救了?星火一直有,尚不足燎原(下)

因篇幅较长,本文分为上下两部分,上篇见 https://zhidao.baidu.com/daily/view?id=85234


究竟为什么存活

虽然“密尔沃基疗法”在很多人眼中是狂犬病治疗领域的里程碑,但它也并不被所有人认可。反对者认为,这些存活病例的幸存,是由于病毒致病性不强、患者本身免疫系统功能活跃等原因,而非密尔沃基疗法的功劳[16, 17]。

首先,根据大量病例统计可以发现,接受了密尔沃基疗法的患者,仍然有多数死亡了,而所有幸存下来的狂犬病患者中,也只有少数是应用密尔沃基疗法来处置的[7, 18, 19]。

其次,在吉斯和后来的5名幸存者中,有3人是被蝙蝠咬伤,2人是被猫咬伤,他们感染的并不是狗传播的那种典型的狂犬病毒,而是致病性较弱的“类狂犬病毒”[18],而实际上95%的狂犬病患者都是因为被狗咬伤而感染的[4]。狂犬病毒是弹状病毒科狂犬病毒属(Lyssavirus)中致病性最强的一种,狂犬病毒属的其他成员例如澳洲蝙蝠狂犬病毒、杜文黑基病毒、莫科拉病毒、欧洲蝙蝠病毒1型与2型等,其威力本就不如典型的狂犬病毒[20]。雷诺兹在发病后,未经任何医疗护理就已经存活了一个月[15],说明她的症状不能和普通的狂犬病患者相提并论。

(蝙蝠携带的往往是致病性弱一些的“类狂犬病毒”)

再次,狂犬病毒进入人体后,先是入侵伤口附近的神经,然后沿着神经以每天12~24毫米的速度向大脑行进,只有当狂犬病毒侵入大脑后,患者才会发病。这就是为什么狂犬病的潜伏期多为1~3个月,当伤口靠近头部时,可在几天之内发病。根据威洛比医生治疗吉斯的病历记录[21]和雷诺兹的病历记录,她们的伤口都远离大脑,这给了她们的免疫系统较长的时间来对抗病毒。重要的是,在入院时的检查结果中,她们血中都只检出了抗体,没有检出病毒[18],说明她们在入院之前,免疫系统就已经激活,产生抗体并清除了大量病毒。因此,反对者认为,这些幸存患者之所以能战胜病魔,有可能是因为他们的免疫系统更强大更活跃,能比一般人更快更有效地抵抗病毒[17]。

(《狂犬病常见问题解答手册(Frequently Asked Questions on Rabies)》截图,划线部分:狂犬病毒沿神经以每天12~24毫米的速度向大脑行进;狂犬病潜伏期从几天到几个月不等,可长达一年。)

(《世界卫生组织狂犬病专家研讨报告(WHO ExpertConsultation on Rabies)》截图,划线部分:狂犬病的潜伏期可短至5天,长达数年,多为2~3个月,一年以上很罕见)

最后,密尔沃基疗法的理论基础是“狂犬病毒并不对脑细胞造成严重损伤”这一假设,但随着对狂犬病毒研究的深入,科学家们认为这一假设很可能并不成立。在小鼠身上进行的实验已经证明,狂犬病毒确实会直接杀伤小鼠的脑细胞[22]。

与此同时,对“密尔沃基疗法”持反对态度的人还出于另一种考虑,那就是密尔沃基疗法需要完善的重症监护设施、多名医护人员不间断的全天候护理、价格不菲的仪器和药物,换来的只是并不高的治愈希望,并且即使活下来了,后续的康复治疗也很漫长。而狂犬病患者往往是贫穷落后地区的人,他们付不起这整个过程所需的高昂费用,当地的医疗设施往往不能满足需要,公共医疗经费也难以负担这么大的开支。有人推算,一个患者接受密尔沃基疗法所产生的花销,足以支付16000人被狗咬伤后的全程狂犬疫苗费用[23]。

但密尔沃基疗法诞生的十几年来,还是为人类对抗狂犬病的战役做出了不可磨灭的贡献,它的意义不仅是提供了一种新的治疗思路,更重要的是让很多医生有了尝试治疗狂犬病患者的勇气,而不是直接放弃。



“奇迹”或许一直都在发生

除了近年来一些并未接受密尔沃基疗法也幸运生还的狂犬病患者,历史上还有一些真实性难以考证的幸运儿。

早在狂犬疫苗得到推广之前,一些文献记载中就能看到狂犬病(当时叫“恐水症”)幸存者的踪迹,例如1875年的一名德国妇女、1912年的一名意大利少年、1913年的一位73岁的美国老人、1968年的一名巴西妇女等[16]。

最近的神秘的病例当属“德克萨斯野孩子(Texas wild child)”。2009年2月,德克萨斯州休斯顿的赫尔曼医院接诊了一位从密苏里州离家出走的17岁女孩,她有头颈部剧烈疼痛、畏光、头晕眼花、脸部和手臂发麻等狂犬病症状,经过医生询问,女孩想起自己两个月前在野营时曾进入一个住着无数蝙蝠的山洞,但未留意到自己是否被蝙蝠弄伤。她的血样检测结果和吉斯与雷诺兹相似,检出了抗体,但未检出病毒,但不同之处在于,“野孩子”的症状从未发展到需要重症监护的程度,她在普通病房住了两周就康复了。或许是怕家人来找她,“野孩子”在痊愈之后就逃走了,她的电话号码后来也被注销,美国的医疗隐私法让人们再也没法找到她,她的故事成为了传说[24]。

从原理上来说,本不应该有什么传染病是绝对100%致死的,总会有一些幸运儿因为进入体内的病原体量极少而不发病,或者是极罕见的某些人基因中自带不容易被这种病原体侵袭的密码。绝大多数蝙蝠感染了类狂犬病毒后不会发病死亡,还有大约十分之一的狗在感染狂犬病毒后安然无恙,那么为何在人类中就不能存在抗性特别强的个体呢?

近几年来,研究表明有一些人从未接种狂犬疫苗,但体内却有狂犬病毒抗体,例如常受吸血蝙蝠滋扰的亚马逊热带雨林中的土著们[25],还有一些猎人也是如此[24]。这说明有些人曾经感染狂犬病毒,但却并没有发病,或者发病后没去医院就自己痊愈了。

一直以来,我们都相信“狂犬病没有办法治,有办法治的就不是狂犬病。”现在看来,这种旧观念本身就是错的[26]。虽然今天我们还没有真正掌握有效治疗狂犬病的办法,但那一丝曙光却并非虚构。

(全文完)



【参考资料】

1.世界卫生组织实况报道-道路交通伤害

https://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs358/

2.世界卫生组织实况报道-乙型肝炎

https://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/

3.世界卫生组织实况报道-流感(季节性)

https://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/

4.世界卫生组织-关于狂犬病的10个事实

https://www.who.int/features/factfiles/rabies/

5. Jackson AC. Therapy of human rabies. Adv Virus Res. 2011;79:365-75. doi: 10.1016/B978-0-12-387040-7.00017-2.

6. 狂犬病常见问题解答手册(Frequently Asked Questions on Rabies)

https://www.who.int/rabies/resources/B5010/en/

7. Subramaniam Mani R. Human Rabies Survivors in India: An Emerging Paradox? PLoS Negl Trop Dis. 2016 Jul 28;10(7):e0004774. doi: 10.1371/journal.pntd.0004774. eCollection2016 Jul.

8. Rodney E. Willoughby, Jr., online "A Cure for Rabies?" Scientific American, V.256, No. 4, April 2007, p. 95

9. Lockhart BP, Tordo N, Tsiang H. Inhibition of rabies virus transcription in rat cortical neurons with the dissociative anesthetic ketamine. Antimicrob Agents Chemother. 1992 Aug;36(8):1750-5.

10. Johnson Mark, Kawanza Newson. "Hoping again for a miracle". Milwaukee Journal Sentinel. Archived from the original on July 28, 2006.

11. Jordan Lite."Medical Mystery: Only One Person Has Survived Rabies without Vaccine--But How?". Scientific American. Retrieved 2008-10-16.

12. Willoughby RE. Are we getting closer to the treatment of rabies?: medical benchmarks. Future Virology. Med Scape. 4 (6): 563–570. doi:10.2217/fvl.09.52

13. Willoughby RE Jr. Rabies: Rare Human Infection - Common Questions. Infect Dis Clin North Am. 2015 Dec; 29(4): 637-50. doi: 10.1016/j.idc.2015.07.006. Epub 2015 Sep 16.

14. Lampejo T, Bruce M, Teall A, Dall'Antonia M, Crawley-Boevey E, Grant P, Polhill S, Pillay D, Brown D, Brown M, Nastouli E. Caring for a patient with rabies: implications of the Milwaukee protocol for infection control and public health measures. JHosp Infect. 2017 Aug;96(4):385-391. doi: 10.1016/j.jhin.2017.04.018. Epub 2017 May 2.

15. UC Davis Children's Hospital patient becomes third person in U.S. to survive rabies

https://www.ucdmc.ucdavis.edu/welcome/features/2010-2011/06/20110615_precious.html

16. Undead: The Rabies Virus Remains a Medical Mystery

https://www.wired.com/2012/07/ff_rabies/all/%20

17. Appolinario CM, Jackson AC. Antiviral therapy for human rabies. Antivir Ther. 2015;20(1):1-10. doi: 10.3851/IMP2851.Epub 2014 Aug 26.

18. Jackson AC. Current and future approaches to the therapy of human rabies. Antiviral Res.2013 Jul;99(1):61-7. doi: 10.1016/j.antiviral.2013.01.003. Epub 2013 Jan 29.

19. Caicedo Y, Paez A, Kuzmin I, Niezgoda M, Orciari LA, Yager PA, Recuenco S, Franka R, Velasco-Villa A, Willoughby RE Jr. Virology, immunology and pathology of human rabies during treatment. Pediatr Infect Dis J. 2015 May;34(5):520-8. doi: 10.1097/INF.0000000000000624.

20. Udow SJ, Marrie RA, Jackson AC. Clinical features of dog- and bat-acquired rabies in humans. Clin Infect Dis. 2013 Sep;57(5):689-96. doi: 10.1093/cid/cit372. Epub2013 May 30.

21. Willoughby RE Jr, Tieves KS, Hoffman GM, Ghanayem NS, Amlie-Lefond CM, Schwabe MJ, ChusidMJ, Rupprecht CE. Survival after treatment of rabies with induction of coma. NEngl J Med. 2005 Jun 16;352(24):2508-14.

22. Rasalingam P, Rossiter JP, Jackson AC. Recombinant rabies virus vaccine strain SAD-l16 inoculated intracerebrally in young mice produces a severe encephalitis with extensive neuronal apoptosis. Can J Vet Res. 2005 Apr;69(2):100-5.

23. Hemachudha T, Sunsaneewitayakul B, Desudchit T, Suankratay C, Sittipunt C, Wacharapluesadee S, Khawplod P, Wilde H, Jackson AC. Failure of therapeutic coma and ketamine for therapy of human rabies. J Neurovirol. 2006Oct;12(5):407-9.

24. Houston rabies case poses new questions about age-old illness

https://www.statesman.com/news/state--regional/houston-rabies-case-poses-new-questions-about-age-old-illness/8vuqZYjjkWrmURL8NPCHqL/

25. Gilbert AT, Petersen BW, Recuenco S, Niezgoda M, Gómez J, Laguna-Torres VA, Rupprecht C. Evidence of rabies virus exposure among humans in the Peruvian Amazon. Am J Trop MedHyg. 2012 Aug;87(2):206-15. doi: 10.4269/ajtmh.2012.11-0689.

26. Netravathi M, Udani V, Mani RS, Gadad V, Ashwini MA, Bhat M, Mehta S, Chowdhary A, Pal PK, Madhusudana SN, Satishchandra P. Unique clinical and imaging findings in a first ever documented PCR positive rabies survival patient: A case report. J Clin Virol. 2015 Sep;70:83-8. doi:10.1016/j.jcv.2015.07.003. Epub 2015 Jul 7.