不干不净，吃了没病，据说很有道理？
孩子脏一点养，更健康，据说很靠谱？
热心肠先生今天开始的两篇文章，或许能给你答案，因为关注的话题是——卫生假说。
这假说有点传奇，它是英国科学家Strachan在1989年提出的，说的是如果孩子在发育早期，接触传染性病原体、共生微生物（如肠道细菌）和寄生虫太少，就比较容易得过敏性疾病。而原因是这限制了免疫系统的自然发育，特别是让免疫耐受的建立产生缺陷。
呃(⊙o⊙)…那什么是免疫耐受呢？举个例子：
花粉过敏的人和正常人的最大区别，是他们的免疫系统“不认识”花粉，只要一丁点花粉，就可能启动强烈而不必要的反应，让人很痛苦，这就是免疫不耐受；
而正常人的免疫系统很早就“认识”花粉，花粉来了，免疫系统不会启动反应，这就是免疫耐受。
过去26年，卫生假说经常被人提及，也有很多实验和统计数据来支持它。而刚刚过去的几年，下一代基因测序技术等的发展，让人们对肠道、微生物、寄生虫的认识越来越深入，人类在不断验证卫生假说的同时也在修正它。
热心肠先生认为，新的卫生假说，势必会带来人类卫生、医疗、健康的巨大革命，建议每个期望带给孩子、家人和自己健康的人都应该多关注。
今天，我们先来聊聊“可怕的寄生虫”治疗某些疾病的颠覆性故事，看看这些故事是如何印证卫生假说的。
诺贝尔奖和可怕的寄生虫
2015年，诺贝尔生理学或医学奖授予屠呦呦、威廉·C·坎贝尔和大村智。这个奖名至实归，因为这三位和其他很多科学家的共同努力，让人类得以有效降低寄生虫带来的严重危害。
但我们也应该清楚地知道，直到现在，每年还是有数以二十亿计的人感染寄生虫，几十万人因此失去生命：
这就是可怕的寄生虫！
在卫生条件好的国家（包括中国的部分地区），它们貌似已经消失了，但实际上它们依然时刻威胁着人类健康！同时，它们也时刻威胁着牲畜的健康：
仅仅在中国，由于猪囊虫病，超过2亿公斤的猪肉被丢弃，造成了超过1.2亿美元的损失；肝囊型包虫病，则在全球造成超过41亿美元的损失！
呃(⊙o⊙)…寄生虫，猪也不放过，蒜泥狠！
而且，寄生虫本身也在不断进化，比如已经发现有疟原虫能对抗青蒿素的了。不知道有没有肠粉玩过《瘟疫公司》这个游戏：
在游戏里，你可以选择寄生虫来感染全世界的人，并且可以为寄生虫增强传播能力、添加抗药基因、提高突变率，以增强其致病甚至致命的能力。这样，你制造的寄生虫就可能感染并杀死全人类了！
这真真有点反人类啊，设计开发者，也蒜泥狠！
当然，游戏毕竟是游戏，不代表聪明的人类真的这么容易被寄生虫消灭，但这也提醒人类，寄生虫终归不是那么好惹的。
人虫大战，虫赢还是人赢？
我们来看另一面。
虽然寄生虫依然感染着二十亿人，但从世界范围来看：虽然寄生虫疫苗的开发不如细菌或病毒疫苗顺利，但在阻断寄生虫进入人体、治疗寄生虫病方面人类已经有了巨大进展：
而下面这张图，上了年纪的中国人应该不会陌生：
上世纪50年代，中国人响应毛主席的号召，掀起了消灭血吸虫的运动，很多地方（如江西余江县）在当时就宣布已经送走了瘟神，战胜了血吸虫病。
实际情况可能有浮夸，但中国防治血吸虫的努力是卓有成效的：虽然截至2011年底，中国还有454个县（市、区）有血吸虫病流行，但按计划，中国会在2016年消灭血吸虫病。
而即便是在非洲，现在也有部分国家宣布消灭了某些寄生虫病。这是人类聪明才智的充分体现，是值得骄傲的！但新的问题也随之而来：
寄生虫被控制，过敏却增加？
近些年来，在许多富裕的发达国家（也包括中国的一些地区），感染寄生虫的病例越来越少，而患上自身免疫疾病、过敏、哮喘等疾病的人则越来越多。
而类似情况在寄生虫病高发的落后地区也有发现：
1993年，委内瑞拉科学家Neil Lynch发现，在委内瑞拉的贫民窟，接受了抗寄生虫药物的儿童更容易有过敏性疾病；
在加蓬、越南等不同国家的研究中，接受了不同抗寄生虫药物的学龄儿童，都显示出了更强的过敏反应；
在一项针对2507位乌干达孕妇的研究中发现，在孕期接受了抗寄生虫药物的孕妇，她们的孩子有着更高的湿疹发病风险。
有寄生虫在，有些疾病不发生？
科学家发现，感染了某些寄生虫的人，患上某些自身免疫性疾病的概率，明显比那些未感染寄生虫的人低。例如：
毛首鞭形线虫（记住这厮，后面它还会出现）感染与多发性硬化症很少同时发生；而感染了寄生虫的多发性硬化症病人，相比于未感染寄生虫的病人，病情更轻；阿根廷科学家Jorge Correale和同事则发现，感染寄生虫后，可防止多发性硬化症症状复发。
一些儿童，备受特应性皮炎的折磨，痒啊痒，挠啊挠，有些部位的皮肤从来没有完整过。而有科学家发现，如果孩子体内发现有美洲钩虫、似蚓蛔线虫、毛首鞭形线虫等寄生虫，他们得特异反应性过敏疾病（特应性皮炎就是其中一种）的风险会降低。
在印尼的一项研究显示，类风湿性关节炎患者体内，都没有发现微丝蚴（一种寄生于淋巴结、淋巴管、心脏及大血管中的寄生虫）的存在，而40%的健康人体内发现了这种寄生虫。
上面这些可能还是比较初步的观察，但它们已经带给人启发——当我们在宣布战胜寄生虫的时候，是否要认真考虑以下三个问题：
“敌人”是被消灭了，但自家是否也折损了八成？
我们很可能只是赢得了战役的胜利，而不是整场战争？
而更重要的是，我们和寄生虫之间其实本来并不需要有战争，而只需要谋求与它们和平共处？
所以说，人虫大战，谁赢谁输？很难讲吧。
有些病，试试吃点寄生虫？
科学家、医生、商人甚至个别患者自己，则在用实践证明与寄生虫和谐共处是有好处的，下面就是一些会让你脑洞大开的故事：
便便里的寄生虫拯救美国加州男。
这张图是毛首鞭形线虫，上面我提醒过大家记一下它的名字。在下面这些文字里，它是救人的主角之一：
它每年造成7-10亿人感染，但这“坏”虫居然可以用来治病？！是的，热心肠先生这就给你讲一个魔性故事——泰国女孩便便里的毛首鞭形线虫卵，居然治好了一个美国加州男的溃疡性结肠炎！
溃疡性结肠炎，是一种让人痛不欲生的炎症性肠病（IBD），很多时候，连医生都没有太多办法对付它。
而故事里的加州男不信邪（加州人民的探索精神貌似都比较强？），医生不能给他太多建议，他就自己去搜索，终于发现了塔夫茨大学的Weinstock在做用寄生虫感染治疗自身免疫疾病的研究，这给了他很大启发。
（Weinstock，这位牛人即是胃肠病学家又是寄生虫学家还是免疫学家，巨牛，我后面还会提到他的研究）
于是，他做出了自己的大胆选择并且有了惊人的效果：
2004年，他飞到泰国，在当地寄生虫学家的帮助下，随一杯生理盐水喝下去了500个毛首鞭形线虫卵，这些虫卵来自一个当年9岁的泰国小女孩的便便：
3个月后，加州男又喝下去1000个虫卵，这些虫卵抵达他的肠道并在那里孵化和发育成熟，成虫长成后，会将头埋进肠壁；
就这样到了2005年年中，他已经基本感受不到肠炎的症状了，并且除了偶尔要服用一些抗炎症的药物外，不再需要服用其他任何药物；
结肠炎症状消失这个结果，是非常令人震惊的！
因为单纯毛首鞭形线虫的感染，就可能造成腹泻、腹痛、恶心、呕吐等消化道问题，而在一些极端案例中，还会有脱肛，严重的感染也会造成贫血并阻碍儿童的正常生长发育：
但在这个幸运的加州男身上，寄生虫的感染非但没有加重他的症状，还让症状消失了！太魔性了！但魔性不止于此：
2008年，加州男去医院做检查，发现便便里的寄生虫卵从2007年超过15000个/克降到了7000个/克；伴随着虫卵数量的减少，他感觉结肠炎的症状又回来了。
OMG，怎么办？
他又赶紧吃了2000个虫卵！果然，几个月后，症状又几乎销声匿迹！而结肠镜复检发现，结肠里，只要有寄生虫在的部位，炎症就很少或者根本不存在！
这位加州男，请受热心肠先生一拜，呵呵。
在动物身上发现了什么？
讲完加州男的故事，让我们回到科学实验上。
毕竟一个加州男成功了，并不能代表更多人也可以这样做；成熟的疗法，需要更多严谨的观察、实验和临床验证。
我们把时间拨回到N年前：
1999年，剑桥大学的Anne Cooke教授和团队发现，用曼氏裂体吸虫感染非肥胖型糖尿病小鼠（模拟人的一型糖尿病），只有28%的小鼠发展成为糖尿病，而没有感染寄生虫的小鼠中，有73%都得了糖尿病。
1999年，启发加州男治疗结肠炎的Weinstock和同事第一次发现寄生虫能保护老鼠不得结肠炎，这个消息当时引起了轰动；
2004年，都柏林圣三一学院的研究团队，进一步证实用寄生虫感染人工诱导的结肠炎小鼠，可以阻止症状的发作。
加州男真幸运是不是？科学刚有结果，他就得到了治疗肠炎的灵感！
而现在，在猴子身上，科学家们也有了发现：
2012年，美国纽约大学的免疫学家P’ng Loke发现，患有慢性腹泻的猴子，感染猪身上的寄生虫后，不仅腹泻得到缓解，而且肠道菌群也发生了显著的积极变化。现在，他正在人身上做相关的研究。
猪身上的寄生虫？！难不成它们会成为拯救人类的英雄？！偷偷先告诉你一下，真的有人在用了（目前主要是猪毛尾线虫），而且有效！
当然，有个事，我也不会忘了告诉你，接种猪寄生虫的独门秘籍是：需要每2-3周接种一次。知道这是为什么吗？
这是因为人并不是猪毛尾线虫的天然宿主（显然，猪才是……），多次接种才能保证猪毛尾线虫不会很快被人体清除。
呃(⊙o⊙)…我们继续！
2015年，英国爱丁堡大学的科学家Mark Woolhouse和团队在肯尼亚养了500头牛！500头，真真好大一笔财产啊。
他们记录了这些牛从出生到一岁期间的病毒、细菌和寄生虫的感染数据，发现被一种比较温和的寄生虫感染过的牛，感染致命性东海岸热的可能性会降低89%！
难不成这寄生虫还有类似于疫苗的效果？或许，这就是所谓的以毒攻毒，以火攻火？他们说，这或许可以给人类对抗疟疾提供一些新思路。
魔性！
在人身上，有什么魔性结果？
说实话，热心肠先生觉得加州男的故事，就是迄今为止最魔性的，而且还有点励志——患病不可怕，可怕的是不积极治疗，而这位加州男向我们展示了如何依靠科学解决自己的问题（当然，肠粉们不要轻易自己试，加州男治疗的过程还是有科学家和医生全程指导的）。
我们来说说其他魔性故事：
2004年，英国诺丁汉大学的免疫学家David Pritchard在人身上（包括他自己！）感染寄生虫，以求能够解开自己20年前在巴布亚新几内亚野外考察时观察到的困惑：当地人被寄生虫感染，但几乎不受哮喘、花粉过敏和其他自身免疫疾病的困扰。到如今，他和团队已经发现了众多支持寄生虫感染降低过敏性疾病的证据。
2005年，Weinstock（上面多次提到）公布了两个令人震惊的临床实验结果：
在3个月内，有29名溃疡性结肠炎患者，每2周吃下2500个猪鞭虫卵，其中有44.8%的患者病情得到改善，而没有吃虫卵的23名患者，只有17.4%得到改善；
在另一个关于克罗恩症的非对照研究中，29名患者，在6个月内，每3周吃2500个虫卵。6个月后，有23人效果明显，其中21个人感到症状基本缓解。
2008年，在美国威斯康辛大学，神经生物学家John Fleming主持的一项实验中，给多样性硬化症患者每两周吃2500个猪鞭虫卵。他们惊奇的发现，患者的病灶数从平均6.6降到了2，而停止实验两个月后，病灶又恢复到5.8！
这实际上也侧面印证了上面提到的一个现象：毛首鞭形线虫感染与多发性硬化症很少同时发生。
2015年，澳大利亚詹姆斯库克大学的Cinzia Cantacessi和团队发现用美洲板口线虫感染乳糜泻（一种对麦麸等过敏会引起严重腹泻的肠道疾病）患者，发现症状减轻，同时患者的肠道菌群变得更加丰富，有益菌群也因此蓬勃生长。
以上这些观察、实验和临床结果，似乎都预示着用寄生虫治疗一些疾病，很靠谱。
这会给商业公司什么机会？
在应用上，商业公司的嗅觉往往最敏感，在寄生虫疗法的研究并不太深入的时候，就已经有人瞄准了这方面的机会，有专门的公司经营相关业务。
他们都能干些什么呢？
自体寄生虫移植
2007年，Aglietti和Lawrence在美国开了一家叫“自身免疫疗法”的公司，这哥俩从病人自己的粪便中提取和培养寄生虫，然后输送回病人体内以求治疗疾病，每次收费2000-3000美金。
真不便宜啊，但顾客蜂拥上门（谁让美帝得过敏和自身免疫病的人那么多），哥俩眼看要成为土豪了。
只可惜好戏不长，2009年，美国FDA规定寄生虫属于生物制品，必须经过严格的临床试验才可以用于治疗疾病。但他们的公司没有相关资质，于是史上第一家寄生虫创业公司就此关门。
但Lawrence还在继续这个事业，他把公司搬到了离美国不远的墨西哥，在这里继续为水深火热的美国人民提供寄生虫干预服务，继续挣着岗岗的美元！
卖寄生虫卵
而有公司在关注毛首鞭形线虫卵、猪鞭虫卵的商业化，相信很快会有被严格验证和监管的产品面世，这其中有大佬级企业参与：
德国福克制药和美国堡垒生物科技，他们野心很大，不仅希望能将寄生虫疗法应用于肠炎、克罗恩病、多样性硬化症，还在研究是否可应用于牛皮癣、一型糖尿病甚至儿童自闭症！
这会是这些疾病患者的福音么？我们拭目以待吧。
开发药物？
有一些科学家则认为寄生虫总归是“不友善的”，活的寄生虫和它们的卵感染人体后产生的治疗效果，理论上是它们分泌出的特定化学物质起的作用。
美国贝勒医学院的Hotez和Weinstock（看到这里的肠粉辛苦了，还是上面提到过的Weinstock）都在做一些研究，希望能够找到这样的化学分子，就像在霉菌中找到青霉素一样。他们已经有了一些进展，比如发现了寄生虫分泌的一种蛋白能抑制白细胞的活性，而另一种蛋白有抗凝作用。
英国格拉斯哥大学的MargaretHarnett和团队，则发现了一种丝虫产生的糖蛋白ES-62，能很好地抑制小鼠的关节炎，并能抑制类风湿关节炎患者体内的炎症反应。
或许在这样的研究中，我们真的可以找到类似于青霉素的物质？也不知道哪家药厂盯上了这些研究，有谁知道可以告诉下我。
寄生虫和人到底什么关系？
好了，热心肠先生洋(mò)洋(mò)洒(jī)洒(jī)写了五千多字，能看到这里的肠粉我为你点赞！
不过我想你会和我一样，脑子里已经有了许多问题：
这一切到底是为什么呢？
寄生虫可能会分泌某些物质来帮助人对抗疾病，但它们还改变了什么？
据说有寄生虫在，人的免疫系统才可以得到完整而充分的锻炼，是这样么？
据说寄生虫能改变人的肠道菌群，以造福于人，是这样么？
此处必须来张图，你懂的？
据说有些寄生虫促进了白介素IL-22的分泌，这样人的肠道就更容易被修复、粘液也会更厚；据说有些寄生虫激发了二型辅助T细胞（Th2）的活跃，能更好对抗炎症；据说有N种免疫细胞，包括树突状细胞、巨噬细胞都可以被寄生虫诱导出更高的活性；据说。。。
呃(⊙o⊙)…是这样么？
还有人说，在进化过程中，人和寄生虫形成了强烈的共生关系，当人太慷慨也太不讲卫生的时候，就会让“老朋友”寄生虫起贼心，全面攻占人的身体，最终霸占让人死亡。而如果人略有吝啬讲究卫生，则可以长期共处，互利互惠。
这，你相信么？
身体里有少量寄生虫真的有益？以后体检，是不是可以像测血压的范围一样，测一下寄生虫的含量是否在正常的区间值？
我想今天热心肠先生也无法确切地解释这些问题，就干脆把这些问题留在这里，供大家思考，也希望能得到大家的解答。
最后，让我回到“卫生假说”。
寄生虫治病的故事，不知道是否让你觉得卫生假说恐怕还真有点道理？
但知道了卫生假说，在我们希望带给孩子、家人和自己健康的时候，难道就是多接触脏东西、多玩泥巴这么简单么？
卫生假说已经有了一些修正，修正过的内容是什么？应该如何让它科学地指导我们？
请听下回分解！
参考资料
小黑，《人虫战争1-3》，请看本期热心肠先生微信公众号另三篇文章
https://www.bbc.com/future/story/20130422-feeling-ill-swallow-a-parasite
https://www.thenakedscientists.com/HTML/articles/article/the-hygiene-hypothesis-unraveled/
https://www.sciencebasedmedicine.org/worms-germs-and-dirt-what-can-they-teach-us-about-allergies-and-autoimmune-diseases/
https://www.besthealthmag.ca/best-you/health/can-hookworms-cure-allergies
https://io9.com/5933615/why-doctors-are-treating-allergies-with-parasitic-worms
https://www.scientificamerican.com/article/helminthic-therapy-mucus/
https://clippings.ilri.org/2015/04/21/parasites-to-the-resuce-study-suggests-dual-infections-may-help-control-livestock-and-human-infectious-diseases/
https://www.infectionlandscapes.org/2011/12/helminths.html
https://www.talkingpost.org/parasites-to-the-rescue/
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