出品：科学大院
作者：穆迪中国科学院神经科学研究所
监制：中国科学院计算机网络信息中心
闷热的夏夜，好不容易入睡，不知道哪里来的蚊子在身上叮了一个包，好痒啊！就算花露水、风油精、清凉油齐上阵也只能缓解，无法根除，而且越挠越痒，再难以睡踏实了。
“痒痒”究竟是怎么回事呢？这是神经科学研究里面的一个重大谜团。本篇文章就带你追踪“痒痒”去哪儿了。
瘙痒总是令人非常难受。从生物进化的角度来看，如果瘙痒带给生物体只是负面的影响，为什么会在进化过程中保留下来呢？实际上，瘙痒是保护个体生存的一道非常重要的防线。瘙痒所诱发的搔抓行为可以把已经入侵皮肤的一些有害物质去掉。因此瘙痒对动物个体生存是有积极作用的。
然而，瘙痒也时常给人带来极大的痛苦。
临床上，瘙痒最常见于皮肤病。湿疹就是常见的一种，其病因复杂，包括多种内外因素相互作用，内因包括慢性消化系统疾病、精神紧张、失眠等，外因包括生活环境、气候变化等，再经外界刺激，如日光、寒冷、干燥以及各种动物皮毛、人造纤维等均可诱发。湿疹会出现丘疹或水疱，自发瘙痒强烈，抓破后有明显点状渗出与糜烂，出现炎症反应。
另一种常见的皮肤病是牛皮癣，学名银屑病，是一种易复发的炎症性皮肤病，是由于皮肤表皮细胞过量繁殖导致的，最明显的病症是皮肤表面覆盖多层干燥的灰白色或者银白色鳞屑。患有牛皮癣病人也具有明显的瘙痒。另外，一些肝病患者或者肾衰竭患者也常有全身性的顽固瘙痒，其原因尚不清楚。
无论是皮肤本身的问题，还是慢性疾病导致的皮肤瘙痒，常常导致失眠、精力不集中。这些难以根除的瘙痒症严重影响到人们的生活质量。已经有证据表明，慢性瘙痒可导致情绪失落或抑郁。因此，深入研究瘙痒的神经机制有可能帮助患者缓解痛苦。
瘙痒症状产生的原因很多，在这里我们主要关注由外界刺激或者神经系统异常导致的瘙痒。
按产生机制瘙痒可以分为两类，第一类比较常见，包括蚊虫叮咬，皮肤粘上过敏原这种化学性痒和羽毛划过皮肤这种物理接触性痒（机械类），它们都会导致皮肤神经末梢异常兴奋，在这些情况下，产生瘙痒的根源在于皮肤，可以称为“外源性”瘙痒；
而另外一类是由脊髓或大脑神经环路出现异常，在皮肤没有感觉瘙痒刺激时，脊髓或者大脑自发产生瘙痒，也可以称为“心源性”瘙痒。研究“外源性”瘙痒的机制是研究“心源性”瘙痒的基础，当我们了解“外源性”瘙痒从外周到中枢的环路机制之后，“心源性”瘙痒的产生原因就会自然破解。
皮肤中存在各种感觉神经末梢，这些神经末梢如同安装在皮肤上的传感器，每类传感器都有自己的监控目标，时刻感知皮肤所接受的各种各样的刺激。在神经系统中，信息的主要传递方式是以电的形式来进行的。这些皮肤内感受器的作用就是将外界瘙痒信息加工成特殊的电信号。部分机械类刺激会通过机械敏感的感受器将机械力变为电信号。
大部分瘙痒的刺激源都是化学物质，这些化学物质通过感觉神经末梢上的受体蛋白将瘙痒的信息转化为电信号。这些电信号经由感觉神经纤维传递到脊髓，从而将瘙痒的信息报告给脊髓的神经细胞（又叫神经元）。
痒的信息被传送到脊髓后是如何处理的呢？
脊髓是人和脊椎动物中枢神经系统的一部分，位于椎管里面。脊髓横断面的内部是呈蝴蝶型的灰质区，要由神经细胞组成；其外围是白质区，主要是神经纤维组成。脊髓两侧发出成对的神经，延伸到四肢、皮肤和内脏。
瘙痒信息通过神经纤维传递给脊髓神经细胞，而不是直接传递到大脑。在脊髓里面有多种神经细胞，这些神经细胞功能和形态各异。以往的研究已经发现了几种参与瘙痒信息处理的神经细胞。其中一类细胞是抑制性神经细胞，这些神经细胞的激活可以阻断搔痒信息的传递。因此，这些神经元一旦缺失，会导致瘙痒信息失控，过度传入大脑。这可能是全身性瘙痒的原因之一。
另外一类神经元是瘙痒信息传递的主干道上的重要节点。其中包括一类表达胃泌素释放肽受体（GRPR）的神经元。杀死脊髓GRPR神经元后，瘙痒诱发的小鼠搔抓行为缺失。
我们既然感觉到了痒，一定是瘙痒信号传递到了我们的大脑中，那究竟瘙痒信号是如何传入大脑的呢？
脊髓向多个脑区传输信息，这些脑区包括丘脑、脑干臂旁核、中央导水管周围灰质等。丘脑是多种感觉信息的中继站。脊髓-丘脑投射也是皮肤感觉信息最主要的上行通路。以往的研究提示脊髓到丘脑的投射对于传递瘙痒信息至关重要，这一点得到了多项电生理研究工作的支持。但是，尚没有实验研究从行为学的角度对这一观点进行验证。
另外一条皮肤感觉信息上行的通路是脊髓到臂旁核的通路。臂旁核接受很多来自脊髓的投射，该脑区位于脑干，由围绕在结合臂周围的一群细胞组成，位于脑桥吻端的背外侧部分。
20世纪初期，研究人员在猫和豚鼠中发现这个脑区。臂旁核接受大量来自脊髓和延髓的输入，其中就包括瘙痒和痛觉感觉信息。之前有研究发现面部三叉神经节细胞向臂旁核投射的神经元参与瘙痒与痛觉。臂旁核被认为参与情绪调控，它的最重要的下游脑区是中央杏仁核，是一个公认的情绪调节中枢。已经有研究表明，操控臂旁核或者中央杏仁核可以让动物产生恐惧，影响动物的情绪。
除了参与情绪调控和痛痒觉信息处理，臂旁核还参与呼吸、进食、睡眠与觉醒等，是一个参与多种功能的重要脑区。同样，脊髓到臂旁核通路在瘙痒信息处理中的作用也不十分清楚。
痒的传递
我们最近的工作主要研究了脊髓到臂旁核通路在瘙痒信息传递中的作用。我们首先探讨了脊髓和臂旁核之间的连接是否可能参与瘙痒信息的传递。
我们知道，脊髓里的GRPR神经元对于瘙痒信息的传递至关重要，我们发现这些GRPR神经元并不直接向臂旁核以及其他脑区传递信息。脊髓内的这些GRPR神经元通过另外一群神经元（投射神经元）间接将瘙痒信息传递到臂旁核。进一步地，利用光遗传技术控制脊髓到臂旁核通路的活性，我们发现选择性关闭该通路可以使小鼠瘙痒所诱发的搔抓行为明显减少。这说明这条通路的确是瘙痒诱发抓挠行为所必需的。
既然脊髓到臂旁核通路传递瘙痒信息，那么臂旁核作为这条通路的终点，同样也应该对瘙痒信息处理以及其所诱发的搔抓行为有贡献。
我们首先利用在体钙成像技术研究了臂旁核脑区在瘙痒诱发的搔抓行为过程中的活动情况。我们发现，臂旁核在瘙痒诱发的搔抓行为过程中兴奋性增加。这一结果也得到其他指示臂旁核神经细胞兴奋性技术的支持。进一步地，我们发现通过药理遗传学的方法抑制臂旁核的活性可以使瘙痒诱发的搔抓行为大大降低。这说明臂旁核的确是瘙痒加工处理的重要脑区。
臂旁核内被瘙痒刺激所激活的神经元多数是兴奋性神经元。我们因此进一步研究了臂旁核中兴奋性神经元在瘙痒信息处理过程中的作用。通过遗传学的方法阻断兴奋性神经元释放谷氨酸。这一操作可以抑制组胺等物质诱发的搔抓行为。
同时，阻断兴奋性神经元的突触释放也可以抑制过敏性瘙痒和慢性瘙痒所诱发的搔抓反应。这进一步说明臂旁核在急性和慢性瘙痒过程中都至关重要。
总结与展望
当我们接受外界瘙痒刺激时，皮肤里的感觉神经末梢将信号传给脊髓。脊髓的GRPR神经元汇总后将信息传给脊髓投射神经元，进一步传递给脑干的臂旁核。而臂旁核作为大脑中加工处理瘙痒信息的第一站，地位十分重要。
现在临床上有多种抗组胺类止痒药，但是多数情况下这些药物疗效不显著。这是由于部分瘙痒并不依赖于组胺。这些非组胺依赖的瘙痒症令医生束手无策。我们发现抑制臂旁核不仅可以缓解组胺依赖型瘙痒，同样可以缓解非组胺依赖型瘙痒。如果能特异性针对臂旁核中瘙痒信息处理相关神经元设计药物进行阻断，将对各类瘙痒都有显著疗效。
