出品：中国科普博览 SELF格致论道讲坛
导语：我们平时身体出小毛病，吃的是经过证实有效的“仿制药”，但事实上还有好多未满足的临床需求，像是癌症患者，因为没有得到有效的治疗而丧生。所以这势必需要研究、开发“创新药”来解决医学治疗的困境，在SELF论坛上，让中科院药物研究所的沈竞康带我们看看未来的创新药可以做到什么？
---嘉宾介绍---
沈竞康
中科院上海药物研究所研究员
以下内容由沈竞康演讲精编而成：
药物到底有多少种？
简单来说，药物只有两类：一类是仿制药；一类是创新药。
仿制药是“已经存在的药”，无论在哪里销售和使用，在专利到期后合法制造，通过药品监管部门批准后临床给病人使用。另一类药创新药则是“从来不存在”的药。
仿制药和创新药的不同
仿制药已经过证实，既能放心使用又价廉物美，可满足临床需求。但是今天的临床需求都满足了吗？每一个病人都想得到最好的治疗、想起死回生，但这是不可能的。若想解决临床还没有满足的需求，就必须研究创新的药物。
中国排在上图新兴市场中的第一位，在药物的产值和需求上有大量的上升，占全球的30%左右，其中仿制药物占了65%；而发达国家在70%左右的医疗市场上，仿制药占了18%。
2014年美国的处方量
当前美国仿制药占处方量的88%；创新药（即品牌药）还在专利保护期的只有12%，但从价值来讲，六百五十亿美元的是仿制药；而3110亿美元是用于12%的创新药。从此看出创新药和仿制药有着不同的价值。
“病菌的不断变化”使我们继续研究创新药
当耐药的抗生细菌产生，就需要新的抗耐药的抗生素去解决问题。例如肿瘤，过去大量的用化疗、放疗、手术，现在虽然继续在用化疗药——但化疗带来很大的的问题：化疗杀死长得特别快的肿瘤细胞，但在我们身上，除肿瘤细胞外，还有很多正常的细胞——像血液系统、免疫系统、粘膜系统——都是快速生长的细胞，这些细胞在化疗时，也受到了伤害！然而罹癌正需要有更强的免疫力去进行自动防卫，这样的损伤对肿瘤的治疗是不利的。
在此基础上，生命科学、基础医学研究的发展给我们带来了启示：有一些和肿瘤非常密切相关的因素，称“通路”或“机理”。在“机理”上面有一些物质是和肿瘤的增殖密切相关的，在正常的细胞中间非常少或者不存在，如果把这样的路给它堵住了，是否给治疗能带来更大的好处？
在上个世纪末，上市了格列卫、易瑞沙、赫赛汀三种药物。这一类的药物作用的是表皮生长因子受体——如果把这条通路给它堵住，一部分肿瘤不能够生长——2003年批准上市易瑞沙（通用名是吉非替尼），最后在临床发现：在亚洲不吸烟的女性中，有相当一部分的病人是EGFR──即表皮生长因子受体发生了突变，这部分病人使用易瑞沙时，变得特别有效！然而在用了易瑞沙一年半或两年以后，一部分的人发生了其中一条道路的耐药──即EGFR又发生了突变。50%以上的病人是在T790M的位置上面发生了突变，使原来有效的药变成没有效，所以新的药物研究又要开始。前些年新的药物“奥希替尼”上市了，作用在对T790突变的病人，所以人类和肿瘤的斗争看来还是永远没有揭晓。
创新药物是怎么来的？
随着分子生物学、细胞生物学的研究，深入机理需要研究如何在分子水平上，清掉一条通路，按照通路里的蛋白，尝试药物的作用，然后再过渡到动物作进一步的验证，最后通过人来确证。
癌症的“靶标”
在“通路”上和疾病相关的这个分子，就是在药物研究中说的靶标。靶标可以是生命体内的一个大分子（生物分子），也可以是致病源的一个大分子。
先简单地把疾病分成两类：一类是内源性的；一类是外源性的。外源性致病原导致的疾病，例如：细菌感染；而肿瘤则是内源性的疾病，是内部的肌体发生了变化而产生。这两种疾病都有一些分子和疾病相关，药物和分子作用以后，能够产生效应的就称为靶标。
从“一个潜在的靶标已经存在”开始，最后走到一个药物上市的过程。
首先是飞镖，也就是药物分子，不只有一个，而是一百万个、两百万个，最后打中的才再往后研究，产生“先导化合物”。先导化合物还要进行改造，先在动物上面证明其疗效和安全性，然后在临床上面一期一期的证明其有效性和安全性，最后通过监管部门批准上市，这就是药物研发的过程。
什么是“10000个化合物出1个药”？
从先导化合物的发现开始，总结的统计意义是10000，然后在先导化合物优化时，变成200多个到500个，等到临床是5个到10个，最后上市的药是1个──这就是10000个到1个的故事。
前半段的研究是三年到六年，后半段再六年到七年，最后还有审批的半年到两年的时间，所以总时间就是十年到十五年。
进入临床实验，有四个非常重要的要素：第一“申办者”；第二“接受这个实验的志愿者”；第三“医学研究者”，作临床研究；第四“伦理委员会”，控制所有的实验在伦理上是不是合适的。
在一期的实验中，从小剂量到大剂量，从单次给药到多次给药，最后证实该潜在药物的耐受性和初步安全性。然后第二期临床，证明原来在动物上的有效性，是否在人身上也有同样的有效性；再进一步要扩大临床和人群，延长时间获得进一步的数据。还要观察这个药物和其他的药物在联用的时候，会有什么问题？充分解答所有应该解答的问题，才向监管部门提出申请，批准成为一个药物。
这样一个全过程为什么失败这么多？
在临床一期的时候，成功率——统计前十年的结果——只有百分之六十几；而通过二期临床的成功率是百分之三十几，加在一起约20%。这20%到三期临床还要淘汰约40%，那么剩下约10%，最后申请时，要考虑其风险和利益及对社会各方面的影响。最后上市的成功率——即临床的成功率——不到10%！
新药的有效性
丙肝在全世界有1亿多病人，中国就占了3000，长期以来有相当一部分的病人发生肝硬化、一部分发生肝硬化的代谢失常（这比肝硬化带来对生命的危害更大），还有一部分造成了肝细胞的肝癌。肝癌平均第一年发现的死亡率为33%，这样严重的后果必须从源头开始治疗：丙肝有6种基因型，有50多种亚型，是一个非常复杂的疾病。在2013年12月批准了“索氟布韦”，虽然每片要价一千块美元，但其12周疗程的病毒学的应答率是90%，病人在不用干扰素的情况下，能够得到非常有效的治疗。但是六种中有两种基因型的病人治疗不好，所以下一个又有“哈维尼”，在八周的治疗以后，有效率提高到94%。但是还有一个问题——有一部分人即使在得到了初步的治疗（包括肝移植）以后还会有病毒继续的感染，于是2016年“伊柯鲁沙”上市，这一个复方使六种基因型的病人在12周的治疗以后，都能够得到有效的治疗。这个药的发现可能就可以消灭未来的丙型病毒性肝炎，从有效性上面来讲，是一个非常好的故事。
新药的安全性
从分子水平到动物水平来进行研究、从小动物到大动物、从单次给药到多次给药，六个月到九个月连续的给药，在动物上面要看到它是安全的，也要明白我们在加高剂量发生毒性的时候，毒性主要出现在什么地方？那么它的毒性靶器官是什么？它的机理是什么？这样的毒性是不是可逆的？在病人治疗的时候、在临床前的试用的过程中间，是有手段的；不然这个化合物永远无法成为药物。
即使一个药物上市以后，还有可能出问题，所以需要在不同程度，不断的提高监管的水平和监管的质量。举个例子，当妇女妊娠的时候，反应恶心呕吐，这时如果有一个非常好的药，吃了以后能够顺顺利利的度过10月怀胎、产下baby，这是多么高兴？所以1957年在德国发明了一种药叫反应停。但是事情很快发生变化，三年以后服用者就来状告公司——因为产下的小baby缺胳膊少腿——称海豹肢畸胎——当时全世界畸胎的产生就有1.2万人，所以这个药马上停下来了！
当时美国的一位凯尔西医生，反复看了数据后，认为提供的安全性数据不够充分，所以迟迟不让反应停上市，也因此美国没有大规模海豹肢畸形的儿童产生。
所以千万别到国外随便买药！如果你用的是在中国经过监管部门监管的药物，如果有问题你是可以去追溯的。凡是没有得到药品监管部门批准的药物，都是伪药和假药，这是不能否认的事实。
于是凯尔西医生在1962年获得美国总统奖。当时美国总统肯尼迪就启动了哈瑞森修正案。这个修正案规范一个药品上市之前，必须要充分的披露药品的安全性、有效性，还必须在上市以后不断的让大家知道这个药品。
而在中国，沈竞康觉得每个人都有一个责任：当你使用一种药，发生了过去说明书上没有的副作用时，你要报告——我们有一个不良反应的专门的报告制度，通过它，才能不仅在药物上市之前经过严格的控制，在药物上市以后，还能继续跟踪，不让会损害健康的药物继续存在市场上，使我们的健康得到更好的保障。
