在公元前335年，亚历山大与色雷斯地区特里巴利人交战，“马其顿的骑兵并不射箭，而是直接向敌人冲撞过去，而敌人在猛冲乱撞之间溃败，在溃逃中有3000人被杀，而马其顿方面损失了11名骑兵与40多名步兵。”公元前334年，亚历山大则集结了30000至40000名步兵与4000至5000名骑兵，跨过了达达尼昂海峡，并向曾经不可一世的波斯帝国发动远征。
▲亚历山大正率领伙伴骑兵在冲锋
亚历山大所面对的，是一个过去一直压制希腊诸城邦，同样精于战争与征服，并拥有比他远征军人数更多的大帝国。波斯军队边疆的3位总督，包括波斯王大流士的驸马，集结了35500名士兵，其中包括20000名骑兵，而亚历山大则集结了手中37100人，包括5100名骑兵与32000名步兵。双方在格拉尼库斯河展开了一场规模空前的“骑兵大战”。如果说之前马其顿的主要胜利是方阵来完成的，那么格拉尼库斯河几乎就是纯粹的骑兵之战。波斯军队企图在河岸处阻挡马其顿军队，而亚历山大则亲自率领渡河。当他率领精锐的右翼伙伴骑兵渡河之际，他耀眼醒目的盔甲使得波斯骑兵纷纷冲上来阻挡他，双方骑兵展开非常激烈的肉搏战。
马其顿重骑兵与波斯骑兵相比，除了军队素质更高，纪律严明并更加顽强之外，武器上也占据了上风。“马其顿骑兵武器较好，他们使用山茱萸木制成的诸斯同长枪，而波斯骑兵用短标枪与短矛。”
在血腥的骑兵肉搏战中，亚历山大亲自将骑枪插入了大流士女婿米色瑞达提斯的头颅里，但他的头盔也被另一名波斯将领用刀砍掉，幸亏亚历山大麾下的猛将克雷塔斯用剑砍掉了这名波斯将领的肩膀。“骑兵纷纷赶到，波斯骑兵无论人与马的脸都在被长矛（诸斯同骑枪）刺杀，他们的中央阵线开始后陷，两翼的骑兵也被突破，于是开始急切的逃命。”显然，波斯骑兵在希波战争时代的质量优势荡然无存。
波斯军队中的希腊佣兵（主要是希腊式方阵）也被亚历山大的步骑配合迅速打垮，“亚历山大命令方阵向他们进行冲击，同时命令骑兵从四面八方扑去，很快将他们尽数砍杀，没有一个逃掉。”这是马其顿方阵极其典型的一种战术，用马其顿方阵的“砧板”进行长枪如林的冲击，将对方的步兵战线缠住，而精锐骑兵则迂回到侧后方发动冲击，将被缠住的敌军屠杀殆尽。
▲格拉库尼斯会战中的亚历山大
在格拉尼库斯河之战后，更大规模的伊苏斯会战又一次显示了马其顿方阵与重骑兵的紧密配合。公元前333年，波斯人不再是边境总督来面对亚历山大，而是波斯王大流士亲自率领军队而来。如果格拉尼库斯河会战中双方人数相当，伊苏斯会战则是波斯军队像以往一样，面对希腊世界的军队时占有数量绝对优势。尽管阿里安等古典史学家宣称波斯全军人数为60万人，但这显然被夸大了，现代军史学家一般同意95000—100000人这个数字。当然，即使这样，面对亚历山大的40000名士兵，还是占据了绝对优势。
与格拉库尼斯会战不同，大流士亲自出征使得波斯骑兵预备了前所未有的高质量。现代史学家经过分析认为，波斯此战大概动用了10000名骑兵，其中有一半都是重型铁甲骑兵，而马其顿重骑兵与轻骑兵加起来是5000多人。至少，在纸面上看，波斯骑兵占据了优势。
此外，波斯相对于希腊人显得虚弱的步兵也得到了很大的加强。这一次波斯军队的步兵主力是希腊佣兵，同时也配备了大量的卡达克步兵。根据希腊史学家阿里安的记载，“他们都是重装部队。”
▲波斯骑兵
而且之前亚历山大的战略出现了一些判断失误，这些失误都被大流士利用了。比如亚历山大判断大流士会从南面的叙利亚山口通过，而大流士则出人意料的率领大军从背面的阿曼山口顺利穿插（或许亚历山大并不如大流士熟悉地形知道这个山口的存在），直接率领大军避开了正面，迂回到亚历山大的后方。波斯人占领了亚历山大留在伊苏斯的大营，俘虏了所有的伤员和物资，截断了亚历山大整个东征军的补给，并将马其顿伤员全部剁掉双手，向亚历山大示威。这个重大失误让年轻的马其顿国王似乎陷入了绝境。
▲使用西弗斯双刃短剑的马其顿重骑兵
一般军队在此种情况下，往往会上演的是“大乱而溃败”(可以参见官渡之战中袁绍的军队)。但亚历山大依旧豪情万丈，并指出自己的优势，“大流士将兵力限制在了一个狭窄的空间中，波斯军队人数虽多，却不见得有利，他们的士兵，不是希腊人的对手，而我们的士兵则是欧洲最勇猛善战的勇士。”亚历山大还追述了麾下将士们以往已经取得的胜利，对每件英勇崇高的个人功绩，他都知道的一清二楚，并一一列举。战士们被统帅的气势所鼓舞，“他们围起来，紧紧握住国王的手，向他高声欢呼，要他率领他们前进。”
一部分文学作品会过多夸大战略在战争中的实际作用，渲染“运筹帷幄于千里之外”这种较为虚幻的诗化战争效果。但在历史上，实际运用战略与战术、装备密不可分。最重要的，最基础的力量依然是军队的训练水平、装备能力、战术素养等硬实力。在古典时代或中世纪时代，满足了这些条件，同时统帅的军事威望足够高，能够得到麾下将士的信任。那么，即使在战略上有失误（而且往往战略失误具有很大的偶然性），也是完全可以弥补的。
显然，亚历山大与他麾下的马其顿军队均是如此。因此，当认为自己已经占据整个战略主动的大流士三世，率领两倍以上对手人数（以下数字皆为现代史学家整理的数字，而非原始阿里安等当时希腊史学家的记载）的波斯大军，从背面向亚历山大推进之时，他不会想到自己虽然亲率大军，尽遣主力，但这天依然属于亚历山大。
两军在伊苏斯河对阵，中央阵线是马其顿方阵面对波斯的希腊雇佣兵与卡达克重装步兵，而双方都将决定性的力量放在右翼——波斯将铁甲重骑兵5000-6000人放在右翼，而亚历山大则将他的2000名近卫马其顿重骑兵与1800名色萨利重骑兵放在右翼。双方都企图以“右勾拳”来击倒对手。
▲色萨利重骑兵
不过之后，亚历山大进行了一次秘密调动。他将1800名色萨利重骑兵悄悄地在长矛大方阵的掩护下，从中央阵线背后调到了左翼，并且躲藏在大方阵后不让波斯军队看见。当战斗开始之际，马其顿方阵开始稳步向波斯军队推进。但马其顿军队在推进到波斯弓箭射程之际，在亚历山大的亲自带领下，其右翼的步骑兵立刻同时开始猛攻，以减少波斯箭雨造成的损失。波斯弓箭手的漫天箭雨虽然射向亚历山大的伙伴骑兵，但在伙伴骑兵良好的防护面前，没有造成的太大的损失。很快，伙伴骑兵举着恐怖的诸斯同骑枪，如雷霆一般冲向波斯步兵，而马其顿近卫步兵也紧跟其后，波斯军队的左翼在猛攻下被突破。
波斯方面也以自己的主力——右翼铁甲骑兵对马其顿军队的左翼进行突击。这里是亚历山大军中经常被赋予“左翼”指挥的大将——帕曼纽在指挥，波斯铁甲骑兵击溃了亚历山大布置在左翼的希腊联军骑兵，并向马其顿方阵左翼开始迂回包抄。这个时候，亚历山秘密调到左翼后方的1800名色萨利重骑兵起了关键作用。他们发动的反冲锋阻挡住了波斯铁甲重骑兵的突击，并形成胶着。
这样，左翼被突破的波斯军队丧失了战场主动权。亲自率领突破波斯左翼的亚历山大，开始联合中央阵线的马其顿方阵猛攻波斯中军——大流士所在。这里布置着大流士的步兵禁卫军，所以战斗非常激烈，但凶猛的马其顿方阵还是占据了一定的优势。
关键时刻，或许是咄咄逼人恐怖的马其顿长枪让波斯王产生了对自己安全的担忧。大流士逃跑了。他调动他的战车向后转，遇上崎岖的山路，就换成战马逃命。统帅意志力的丧失让波斯大军全军崩溃。本来在波斯右翼，与色萨利重骑兵对决，并不处于下风的波斯铁甲重骑兵，看见“大流士已经逃跑，而希腊雇佣兵随即像割草一样被马其顿方阵大批撂倒，他们也转身逃离。”
大溃退开始了，而那些波斯铁甲重骑兵与卡达克重步兵，这时因为装备太重而撤退速度缓慢、疲惫不堪。惊恐万状的人马挤在一起乱冲乱撞，被自己人踩死的几乎与色萨利重骑兵踩死的一样多。
▲伊苏斯会战亚历山大方阵冲击波斯军
伊苏斯河的全胜证实了亚历山大的断言。这也是希腊世界自希波战争以来，在陆战中第一次面对波斯帝王亲自统帅的最强主力并取得完胜。显然，伊苏斯河会战中的波斯军队无论步兵或骑兵，都是最强悍的波斯军队，但也许还不够强悍——在硬碰硬的对决中，他们依然不是马其顿方阵与伙伴骑兵的对手。亚历山大则在战略失误的状态下，依然依靠过硬的战斗素质，在决战中利用良好的配合完全打垮对手。
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