虽然尚未见到新冠疫情的颓势，但早期数据指向了这个方向。
撰文 | 小叶
Omicron（音译为“奥密克戎”）是希腊字母表上的第15个字母。2021年底，“Omicron”为最新扩散全球的新冠病毒变异株冠名，令持续两年之久的新冠疫情雪上加霜。
从南非到全球
2021年11月9日，非洲南部国家博茨瓦纳（Botswana）首次在一份实验室确诊病例中检测到新的新冠病毒变异株B.1.1.529，两天后，即刻出现3例确诊病例。南非紧随其后，从11月12日至20日豪登省（Gauteng）采集的77个病毒样本中检测出完全相同的变异株。11月24日，南非首次向世界卫生组织报告了B.1.1.529。根据新冠病毒演化技术专家组的意见，世卫组织当天正式将其列为继Delta变异株之后的第五种关切变种（VOC），命名为Omicron，同时敲响了全球传播的警钟。此处值得一提的是，虽然Omicron最初发现于非洲国家，但目前并不确定起源地就是非洲。[1-3]
领教过Delta变异株的传播威力，许多国家立刻采取旅行限制措施，英美澳等国首先禁止来自非洲南部的旅客入境。但一些卫生专家认为，此前欧美各国纷纷解禁，国际旅行重开，已经给病毒传播提供了窗口，此时再次限行的效果可能不会太理想。[4]
果不其然，11月26日，比利时宣布发现首例Omicron确诊病例，随后在欧洲多个国家都出现了Omicron的踪迹。英国自27日报告首例Omicron感染病例后很快陷入“重灾区”。欧洲疾控中心将这一新变异株对公共卫生的风险评估提升至“非常高”的等级。欧盟委员会主席曾忧心忡忡地表示，恰逢欧洲年底圣诞新年假，Omicron借此征服欧洲可能只需要两个月。
美国自12月1日报告了首例Omicron感染后，至今已在近50个州检测到该变异株。Omicron迅速取代Delta变异株，一跃成为美国的主要流行毒株。美国明尼苏达大学的公共卫生专家强调，如果世界多处同时出现爆炸性传播，必将对全球供应链和医疗资源造成更大压力。[5]
图1. 模型曾预测Omicron变异株可能会成为全美最流行的新冠病毒变异株。丨来源：STATnews
而在我国，早在2021年11月中旬，当我们对Omicron的认识尚限于南非之时，中国香港地区就出现了一例与南非旅行直接相关的感染病例。12月中旬起，天津市（1例）、广东省广州市（1例）和湖南省长沙市（2例）先后公布了Omicron感染确诊病例。[6, 7]
总而言之，据世卫组织统计，自发现之日起短短一个月之内，omicron变异株已迅速扩散至南极洲以外的全球80多个国家和地区。
图2. 2021年12月21日的WHO新冠疫情流行情况周报根据当时的数据标注了Omicron变异株在全球扩散的情况。丨来源：WHO[8]
Omicron的秘密武器
突变再突变
2021年11月27日，意大利罗马儿童医院（Ospedale Pediatrico Bambino Gesu）的研究团队发布了Omicron变异株的首张3D结构图[9]。与Delta相比，Omicron的刺突蛋白拥有更多突变，数量几乎是前者的两倍之多，而这些突变大部分位于病毒与人体细胞相互作用的区域。
英国卫生安全局11月26日发布的《英国新冠病毒关切变种调查报告》[10]列举了Omicron携带的所有基因突变（图3），其中与人类细胞表面受体结合的刺突蛋白上总共出现了32种突变。这些突变可改变病毒入侵人体细胞的特征，从而影响疫苗与中和抗体提供的保护效力。例如，Omicron出现了Alpha和Beta变异株共有的N501Y突变，这一突变可以增强刺突蛋白与人类受体ACE2的结合能力；它在刺突蛋白受体结合域（RBD）的E484位置上也有突变，可逃避中和抗体对RBD的识别。此外，P681H和N679K突变位于刺突蛋白furin切割位点附近，这一位点可以帮助病毒进入呼吸道上皮细胞，在其附近出现突变，让刺突蛋白更容易被切割，从而增强病毒感染能力。之前占据传播优势的Delta株就携带P681H突变，可能是其传播能力增强的原因之一。[11]
图3. 以野生型新冠病毒毒株为参照，Delta（左）和Omicron（右）变异株的突变位点情况。丨图片来源：罗马儿童医院/ANSA
近期发表在Signal transduction and targeted therapy（《信号转导和靶向疗法》）期刊上的最新分析还指出[12]，Omicron变异株RBD出现的其他新突变以及受体结合基序（438aa-508aa）包含的12个突变，都可能导致病毒构象发生巨大变化，从而增加免疫逃避的能力。不过，要进一步解析变异株RBD和ACE2的相互作用机制，我们仍然需要更多结构生物学方面的研究。
“闪电突袭”
Omicron的传播速度有多快呢？深陷Omicron大暴发的南非和英国能够为我们提供一些有用信息。
上文提到，南非豪登省早在2021年11月初已报告新变异株确诊病例，至12月7日收集的所有数据表明，Omicron病例数量在四周内呈指数级增长趋势，倍增时间仅为3.38天。12月9日病例基因测序结果表明，Omicron已占豪登省全部病例的70%。如果用流行病学常用的Rt值（effective reproductive number）来评估疫情，豪登省11月末的Rt值显然已超过2，这表明Omicron相较于Delta变异株更易传播。比利时鲁汶大学的演化生物学家Tom Wenseleers则表示，在相同时间段内，Omicron感染人数预计将是Delta的3至6倍。[13]
从南非获得的流行病学数据佐证了Omicron的强大传播能力——其在暴发后的25天内就达到了每日总测序量的90%左右；而Beta变异株暴发至100天左右，所占的每日总测序量在50%左右，同样时间段内，Delta变异株的比例为80%左右[14]。
在北半球，2021年11月27日，英国报告了首例Omicron感染者，截至12月17日，英国日增相关确诊病例已超过一万人。经观察121名Omicron感染者的家庭传播情况，研究人员发现家庭成员之间传染的可能性大约是Delta株的3倍，而密接者感染的可能性则是Delta的2倍。英国科学家估计，Omicron的Rt值已升至3~5，而Delta的Rt值为1.1~1.2。这是为什么呢？伦敦帝国理工学院的流行病学家Neil Ferguson推测说，从病毒本身出发，Omicron同时具备高传播力和高感染能力，再加上能逃避疫苗或者自然感染获得的免疫力，传播力遥遥领先。此外，圣诞节创造的人口集中条件也让Omicron有机可乘。[15]
在人群间，Omicron比其他变异株拥有更强的传播能力；在人体内，有研究表示，尤其在支气管组织上，Omicron比Delta株的感染和复制速度快70倍。同时，在肺部组织中，Omicron比原始病毒株的复制能力低10倍，表示其致病程度可能较弱[16]。不过该研究有一个局限，所使用的肺部和支气管组织并非调查体内接触病毒时具体情况的完美模型，因为体外模型尚未考虑免疫应答，亦未考虑疫苗的作用。尽管如此，该研究仍提供了丰富的信息[17]。
轻症多于重症
虽然Omicron的“闪电战”成功攻克全球六大洲，但是在影响疾病程度方面，消息似乎不算太糟。
在南非，Omicron大暴发的一个月后，新冠重症患者住院率略有增加，同时有早期迹象表明，Omicron可能不像其他毒株那么容易导致重症。2021年11月底发布的一份报告支持了这一相对乐观的看法[18]：作者Fareed Abdullah是南非医学研究委员会艾滋病和结核病研究办公室主任，他查看了一周前住院的42名新冠病毒患者的病情，发现仅有13人需接受辅助供氧，且其中4人吸氧的原因与新冠无关。这42名患者中只有1人在重症监护室，疾病程度分布趋势与美国国家传染病研究所同时期公布的数据一致：尽管感染人数激增（例如，从11月29日至12月3日短短5天内新增病例达到近一万人），但此前两周只有106名患者在重症监护室。
不过，我们仍需对Abdullah的报告持谨慎态度，因为42人的样本很小，研究结果也没有经同行评审。另外，虽然政府报告称Omicron毒株已占南非病毒样本的3/4，但Abdullah并未确切弄清样本中多少人感染的是Omicron。
和南非一样，欧洲也有早期迹象表明Omicron的病例症状可能相当轻微，但容易感染。2021年12月初，美国疾控中心在官网上公布了一份小样本调查报告[19]，根据43名Omicron感染者的情况，研究人员列举了最常见的疾病症状：咳嗽、疲劳、充血和流鼻涕（看起来和流感很像）。
另一方面，最新的动物试验显示，感染了Omicron的叙利亚仓鼠，鼻腔内的病毒水平与其他毒株感染初期的水平一致，而肺部的感染水平仅为其他变异株的10%甚至更低。研究人员还用Omicron感染了动物的支气管组织，发现在感染后的头两天内，Omicron的发展速度远超Delta变异株或者其他原始冠状病毒[20]。
一般来说，冠状病毒感染首先从鼻腔或者口腔开始，然后在咽喉部扩散。轻症感染的部位通常到此为止，如果冠状病毒继续深入肺部，情况则往重症方向发展。剑桥大学的Ravindra Gupta博士是密切跟踪Omicron变异株的科学家之一，他据此推测：“Omicron变异株很可能会演化成上呼吸道传染病，威胁咽喉和鼻腔健康。”[21]想要确保这一推测的真实性，还需要进一步的动物模型（猴子）试验或者检查更多感染新变异株的人类感染者。
不过，即使事实证明Omicron病例的重症比例较低，但这一好消息也被“传染人数更多”而抵消了。12月19日，德国医学和公共卫生专家就向政府提交报告，指出“如果Omicron与其他变异株相比，诱发的症状更加轻微，那么疫情整体情况不太可能是灾难性的，但还是要小心，医院仍可能有超负荷的风险。”此外，专家还提醒，Omicron的大规模感染可能会导致更多的新冠长期症状（Long COVID）[22]。
潜伏期缩短？尚待更多证据
原始新冠病毒株进入人体内之后，往往有5到6天的潜伏期。Omicron传播如此迅速，是否潜伏期也缩短了？到目前为止，科学家们还没来得及收集足够充足的数据来验证上述猜测。这是因为，不同人群由于免疫情况、自身状况等各种因素，潜伏期可能不一样；其次，我们还未完全掌握Omicron与细胞相互作用的确切机制[23]。
2021年12月10日，挪威公共卫生研究所（Norwegian Institute of Public Health）的科学家发表了一篇快讯[24]，是针对11月26日参加一场聚会的111人展开的流行病调查，聚会中有1人于12月13日确诊感染Omicron，后经病毒监测，有66人确诊（经全基因组测序和 PCR VOC筛查），15人疑似（仅为核酸检测阳性），且这81人感染的全部是Omicron。研究人员假定接触发生在聚会上，根据所有受访者提供的信息，有症状感染者的潜伏期从0到8天不等，中位数为3天（见图4），即，大部分人集中在聚会后的第三天开始出现症状。
图4. 根据所有受访者提供的信息，有症状感染者的潜伏期从0到8天不等，中位数为3天丨来源：Outbreak caused by the SARS-CoV-2 Omicron variant in Norway, November to December 2021
挪威团队给出的接触-感染时间线仍属于初步研究，而且样本数量也极为有限，可能无法代表除这111人外的普遍情况。不过，3天的潜伏期似乎也符合南非早期的情况，更短的潜伏期让被感染者更快具有传染能力，从而在更短的时间内造成更多的感染，预防难度也更大。但是，我们仍然需要更多相关数据，才能最终确定Omicron的潜伏期长短。
反击
口服药，美好的期望
2021年11月4日，美国制药公司默沙东（Merk）和Ridgeback Biotherapeutics公司联合研发的全球首款新冠抗病毒口服药莫那匹韦（Molnupiravir）率先获得英国药品与保健品管理局批准，12月23日，FDA也通过该口服药物的紧急使用授权。
紧随其后，11月5日，辉瑞公司公布了其研发的新冠口服药物Paxlovid的三期临床研究结果，给出了非常积极的数据：轻中度新冠患者在确诊三天内服用该药，其住院或死亡风险可降低约89%。12月22日，FDA批准了Paxlovid的紧急使用授权，但也设定了限制条件：使用者年龄不小于14岁，体重不低于40公斤，且新冠病毒直接检测结果为阳性。这些患者有较高风险发展为重症（如住院或者死亡）。与Molnupiravir相同，Paxlovid也是处方药，可在新冠确诊，且在症状出现的五天内尽快使用，但不包括新冠暴露前后的预防，也不包括危重症新冠患者的治疗，更不能代替疫苗。[25, 26]
关于这两种药物的具体情况，可阅读《全球首款抗新冠病毒口服药莫那匹韦，是天使，还是魔鬼？》《无惧变异：辉瑞新药Paxlovid或将破除新冠阴影》。
图5. 两款新冠抗病毒口服药物的药理作用机制。作者汉化。丨来源：SCIENCE
硕果仅存的抗体药
2021年12月中旬，一系列探讨Omicron对抗单克隆中和抗体药物的预印本论文快速上线（未经同行评审）[27]。九款抗体药物——LY-CoV016/ LY-CoV555（Abcellera、礼来和君实生物），REGN-10933/ REGN-109876（再生元），AZD1061/ AZD8895（阿斯利康），VIR-7831（VIR和葛兰素史克），BRII-196（腾盛博药），DXP-604（百济神州和丹序生物）——接受了测试，情况并不乐观：Omicron能够完全或者部分逃避85%现有的单克隆中和抗体疗法。
经受住考验的是美国Vir生物技术公司和葛兰素史克联合研发的sotrovimab（VIR-7831），另一款则是来自百济神州和丹序生物的DXP-604[28]。研究人员使用活病毒或者人工“假病毒”来检测药物疗效，结果发现，sotrovimab和DXP-604对Omicron变异株的中和能力虽然较Delta变异株大幅下降（降低2.5-18倍），但仍然具有中和能力。
新冠疫苗加强针
面对时时突变的新冠病毒，人类也在不断升级改造自己手中的对抗武器。
2021年12月23日，Nature（《自然》）杂志在线发表了数篇加速预览论文，中外科学家团队从不同角度考察了疫苗对Omicron的有效性问题。
美国哥伦比亚大学何大一教授团队[29, 30]测试了全球使用范围较广的4款疫苗：瑞辉/BioNTech疫苗、莫德纳疫苗、强生疫苗以及阿斯利康疫苗，他们采集了39位完整接种了两针疫苗的受试者血液样本（有两位曾感染过新冠病毒），检测其对于Omicron的中和活性。结果发现，所有39名受试者的中和抗体滴度明显下降，瑞辉/BioNTech疫苗、莫德纳疫苗接种者下降至原始病毒株的1/21和1/8.6。
那么，加强针是否有用？经检测15名接种辉瑞/BioNTech或莫德纳疫苗加强针的受试者血清样本后，发现虽然这些人的中和抗体同样下降，但相比于两针疫苗接种者，下降幅度略小。因此，研究人员谨慎表示，即使打过加强针，仍然存在感染Omicron变异株的可能风险。
法国巴斯德研究所[31]的科学家们亦发现，在接种完两剂疫苗（辉瑞/BioNTech或阿斯利康）5个月后，血清未能检测到对Omicron的抗病毒活性。但是，接种第三剂加强针，以及感染后又接种两针疫苗的个体，血清中的抗体仍然能中和Omicron——虽然与Delta相比，针对Omicron的抗体滴度降低了6至23倍。
这一结果与12月初辉瑞/BioNTech公司共同发布的初步实验室研究数据不谋而合，不过也有权威人士认为，中和抗体下降并不完全意味着疫苗等有效性下降，世界卫生组织首席科学家Soumya Swaminathan表示，人体免疫系统有T细胞，也有记忆B细胞，根据中和抗体的减少，就得出疫苗有效性显著下降的结论仍然为时过早。我们目前还是需要更多时间和数据来确定这两方面之间的关联性。
目前国内外一致认同，面对新变异株，接种两剂已经无法形成足够的保护效率，尽快全面接种疫苗加强针迫在眉睫。
12月23日，我国国家传染病医学中心（复旦大学附属华山医院张文宏研究团队）和上海传染病与生物安全应急响应重点实验室正式在Emerging Microbes& Infections上发表了中国首篇经过同行评议的疫苗加强接种对于Omicron免疫评估的结果。团队在全球范围内首次评估了两针灭活疫苗接种受试者，第三针同源加强受试者及第三针重组蛋白疫苗异源加强受试者血清对Omicron的中和能力。结果显示，“在灭活疫苗同源第三针加强14天后，血清中对疫苗原始病毒株、Delta变异株以及Omicron变异株的中和抗体滴度分别提升到285.6,250.8 和48.73。如果用重组亚单位蛋白苗异源第三针加强14天，血清中对原始株、Delta株以及Omicron株的中和抗体滴度分别提升到1436, 1501 和95.86。无论是何种类型第三针加强后，血清标本对Omicron株的中和抗体滴度阳性率均达到了100%。这意味着三针加强策略可以提供一定程度的保护，但其中，抗体的水平也存在差异。这些研究证实，在两针灭活疫苗的基础上，同源和异源的第三针加强分别将人体对于Omicron株的中和能力提升了8.07倍和15.87倍。同时，其对于疫苗原始株的中和抗体滴度也提升了4.24倍和21.31倍。”[32]
因此，对于当前情况，张文宏研究团队总结出未来防疫的三个关键方向和可能风险[32]：
“疫苗加强接种可以提升免疫屏障，但是不能完全阻挡Omicron传播。
“目前强化公共卫生与社会措施（PHSM）以及第三针疫苗加强接种是全球能够形成群体对Omicron变异株防疫屏障的最好策略。
“后续如果病毒进一步变异，不排除可能进入与流感病毒疫苗接种类似的防控策略，通过加大疫苗接种的频度，来应对病毒发生的变异。”
2021年已经过去，Omicron变异株陪伴人类来到了新的一年。虽然我们发现、命名它只有一个多月时间内，科学家们已经从生物属性、病理性、免疫学和流行病等各个方面对其有了初步认识，这些基础数据和结论为我们新一年的战疫工作指出了方向。
动物和人体组织实验表明，Omicron已经演化成上呼吸道传染病，主要感染鼻腔、喉咙和气管。它的刺突蛋白丧失了被一种细胞表面蛋白酶激活的能力，从而很难侵入肺部细胞。新冠病毒正在步其他几种冠状病毒的后尘，逐渐演化成高传染低毒性的上呼吸道传染病。这也符合病毒进化的一般规律。
尽管如此，我们仍应当积极防护，过好眼下的春节。具体方法可参照《世卫组织建议：如何在家护理疑似新冠感染者？附正确的打喷嚏、洗手方法 | 摸象记》《哪种消毒液对冠状病毒有效？| 117三人行》
参考文献
[1] https://mp.weixin.qq.com/s/jBK_RkIFWGPzwIuiESdtOQ
[2] https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_15549076_1
[3] https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwNTAyMDY0MQ==&mid=2652631239&idx=1&sn=75b6496dc61645a584974753dcd4445c&chksm=80cc5e49b7bbd75f6e91a87c5e7ab8bfa1ef6b67b57995cd78c5dbf98179e7d4437073091019&scene=178&cur_album_id=1676900387171123202#rd
[4] https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_15565379_1
[5] https://www.statnews.com/2021/12/21/omicron-by-the-numbers-where-things-stand-now/
[6] https://mp.weixin.qq.com/s/FOl6Qb7avaj9gvXSnfYFVQ
[7] https://mp.weixin.qq.com/s/yWeAT2oLx9a9yDbI65C-Fg
[8] https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19---21-december-2021
[9] https://www.msn.com/en-us/travel/news/first-image-of-omicron-shows-many-more-mutations-than-delta/ar-AARegFe?pfr=1#image=1
[10] https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1036501/Technical_Briefing_29_published_26_November_2021.pdf
[11] https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1036501/Technical_Briefing_29_published_26_November_2021.pdf
[12] https://www.nature.com/articles/s41392-021-00852-5
[13] https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwNTAyMDY0MQ==&mid=2652632213&idx=1&sn=bd5e2f273deb79635f398b077ef27a58&chksm=80cc5a1bb7bbd30d2804f2803bf34768bf873eb951e 5f4e24246a015651f576a305c574d094&scene=178&cur_album_id=1676900387171123202#rd
[14] https://mp.weixin.qq.com/s/prbqV4JT7MUzcrbAQVDGqQ
[15] https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_15853534_1
[16] https://www.med.hku.hk/zh-hk/news/press/20211215-omicron-sars-cov-2-infection
[17] https://www.the-scientist.com/news-opinion/omicron-propagates-70-times-faster-than-delta-in-bronchi-study-69540
[18] https://www.samrc.ac.za/news/tshwane-district-omicron-variant-patient-profile-early-features
[19] https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7050e1.htm?s_cid=mm7050e1_w
[20] https://www.researchsquare.com/article/rs-1211792/v1
[21] https://www.nytimes.com/2021/12/31/health/covid-omicron-lung-cells.html
[22] https://www.science.org/content/article/early-lab-studies-hint-omicron-may-be-milder-most-scientists-reserve-judgment
[23] https://www.theatlantic.com/science/archive/2021/12/omicron-incubation-period-testing/621066/
[24] https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2021.26.50.2101147
[25] https://mp.weixin.qq.com/s/97C1YzFD_lfP9VMB3qZG6A
[26] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19
[27] https://www.nature.com/articles/d41586-021-03829-0#ref-CR3
[28] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.07.470392v2
[29] https://media.nature.com/original/magazine-assets/d41586-021-03826-3/d41586-021-03826-3.pdf
[30] https://www.nature.com/articles/d41586-021-03826-3
[31] https://www.nature.com/articles/d41586-021-03827-2
[32] https://mp.weixin.qq.com/s/zdSi6YWgi2V_0Axw6201oQ
