编者按：
母乳低聚糖（HMO）是自然存在于人乳中的复杂混合低聚糖，是母乳中仅次于乳糖和脂肪的第 3 大成分。随着技术的发展和研究的深入，人们越来越意识到 HMO 的重要性。
今天，我们共同关注 HMO 市场，从 HMO 的功能、原料生产和终端应用等方面介绍 HMO。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
① 母乳低聚糖
母乳低聚糖（Human milk oligosaccharides，HMOs）是自然存在于人乳中的复杂混合低聚糖，是母乳中仅次于乳糖和脂肪的第 3 大成分，在母乳成分中占比约 8%。研究发现，HMOs 有超过 200 种不同类型的结构，并具有很强的个体差异性。
随着技术的发展和临床研究的深入，母乳低聚糖的成分、功能被一一揭开，为实际应用提供了大量的循证。近年来，各大配料巨头也纷纷通过投资、并购或是分立部门，不断加码这一领域，甚至连新兴的细胞培养技术也瞄准了这一领域。
人类母乳中 HMOs 由 5 种单体组成：D- 葡萄糖（D-glucose，Glc）、D-半乳糖（D-galactose，Gal）、N-乙酰氨基葡萄糖（N-acetylglucosamine，GlcNAc）、L-岩藻糖（L-fucose，Fuc）和唾液酸（sialic acid，SA）。
目前研究较多的几种 HMO 单体分别为：2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL)、3-岩藻糖基乳糖（3-FL）、乳糖-N-四糖（LNT）、3'-唾液乳糖（3'-SL）和6'-唾液乳糖（6'SL）。
图.母乳低聚糖类似物相关的法规批准情况（来源：公开资料）
② HMO的功能研究
1. HMO改善过敏婴儿的肠道菌群
在雀巢健康科学领导的 CINNAMON 研究中，研究人员在婴幼儿奶粉中额外添加 了 2'-盐藻糖基乳糖（2'-FL）和乳糖-N-新四糖（LNnT）这两种母乳低聚糖混合物，结果表明，母乳低聚糖的添加可以有效改善牛奶过敏症患儿的肠道菌群，使其更接近于母乳喂养的婴儿肠道菌群。
2. HMO或可影响认知
雅培的 PREOBE 研究的试点研究中，分析了来自正常体重、肥胖及患有妊娠糖尿病的 82 份母乳样本，并对这些妈妈的宝宝的认知状况进行了评估。
研究人员发现，2'-FL 水平与婴儿 6 个月大时的运动评分存在强烈的正相关，而 6'-SL 则与婴儿 18 个月大时观察到的复合认知评分具有统计学意义上的正相关。
研究人员指出，潜在的作用机制可能与肠道微生物利用 HMO 产生的代谢物有关，“这些代谢物到达大脑使其产生结构性变化并增强认知功能”。他们补充道：“临床前研究表明，外源性唾液酸化化合物的给药增加了大脑关键区域的唾液酸浓度，表明唾液酸到达了大脑；完整的 2'-FL 不太可能直接进入大脑，但可能通过肠脑轴和迷走神经起作用。”
3. HMP或可改善IBS症状
北卡罗莱纳大学最近发布了一项 HMO 改善肠易激综合征（IBS）的前瞻性开放标签单臂临床试验的研究结果。该研究纳入了 317 名 IBS 患者，平均年龄 44 岁，所有受试者每天接受 5g HMO 混合物。
研究人员报道说， IBS 整体症状的严重程度评分降低了 54%，并且在 IBS 的三种亚型（便秘型 IBS、腹泻型 IBS 和交替型 IBS）中都有起到改善效果。并且在干预的前四周，症状改善程度最大。
尽管这一试验结果表明，这种 HMO 混合物可安全用于 IBS 患者，但是，这一良好的试验干预结果仍需要通过随机安慰剂对照试验来证实。
4.HMO或可用于开发新的益生元/益生菌
研究表明，不同的益生菌以“不同类型的 HMO”为食，继而在肠道中生长定植，这意味着可以根据这种依赖关系来开发新的益生元/益生菌。
例如，有证据支持名为 DSLNT 的 HMO 可以预防早产儿坏死性结肠炎，这意味着当为早产儿开发微生物制剂时，所选的益生菌不应以“DSLNT”为食，以便这种 HMO 可以更好地发挥其作用。
另一方面，HMO 具有较好的稳定性，能够在胃酸环境及巴氏杀菌的高温条件下保持活性，是良好的益生元/益生菌产品配料。
“我们有机会开发出专门针对某个寡糖而使其他寡糖保持完整的益生制剂，” 加州大学圣地亚哥分校新生儿科与胃肠肝病营养学部儿科教授 Lars Bode 解释说，“这是因为不同的 HMO 具有不同的健康益处，因此开发一种能够利用所有 HMO 的益生制剂未必有效。”
③ HMO原料端
HMOs 的生产技术大致可以分为三类：天然提取，化学合成和生物合成。
由于 HMOs 与牛羊乳中的低聚糖成分及含量相差甚远，天然提取的方式产量低且成本极高，因此无法实现产业化；化学合成法则因其效率低、工艺复杂，且有食品安全问题而不具备产业化前景；生物合成主要是通过微生物合成或微生物酶解的方法产生，具有生产成本低、环境污染小等优势，但同样也面临这安全性的顾虑和法规的限制。
在供给端，目前全球 HMO 五大生产商分别为杜邦、巴斯夫、帝斯曼、Jennewein 和 Frieslan Campina，均采用传统菌株或者普通基因工程操作方法合成 HMO；而雀巢、达能、伊利等食品快消巨头也通过各种投资或合作的方式进军这一领域。
国内企业同样进军了 HMOs 原料端，比如恒鲁生物和一兮生物。
2017 底，恒鲁生物创始人及首席科学家方诩教授率领团队采用“生物酶法”和“生物催化”技术，利用具有自主知识产权的新型工艺，以蔗糖、葡萄糖和乳糖为底物，酶法成功合成最重要的两种人乳寡糖——“乳糖-N-二糖”和“乳糖-N-四糖”，纯化后的寡糖及其衍生物纯度在90%以上。2020 年 10 月，该公司完成了数千万元的 Pre-A轮融资，2021 年 2 月又再获 2400 万资金追投。
一兮生物则是一家产品导向型的合成生物学初创公司，依靠其搭建的工程菌株基因修饰平台（GMM 平台）为客户合成并供应原材料，产品应用于医药、健康、食品等多个领域。2020 年 5 月，一兮生物利用自主研发生物合成工具平台——基因修饰菌株平台（Gene Modified Microbiota，GMM平台）成功合成了 HMO中的2’-FL，目前已进入产业化落地阶段。
④ HMO应用端
据悉，科研用 HMO 高达 500元/克，而中国每年 HMO 需求量将超过 14600 吨，中国 HMO 市场将达到300～600 亿元人民币。
作为母乳中的生物活性物质，HMO 在婴幼儿产品中颇受关注。目前，欧洲已批准人乳寡糖用于婴幼儿奶粉的添加，雅培、雀巢、惠氏、爱他美、美素佳儿等外资品牌也相继推出了添加 HMO 的产品。
除了婴幼儿产品外，一些成人产品也开始添加 HMO。
如 Adcenta Bioscience 近日就推出了 Trulacta，该产品是全球首个完全由人乳制成的补充剂，其中含有HMO、生长因子、免疫蛋白、巨噬细胞、干细胞以及其他酶和肽。据临床前研究表明，该产品对胃肠道症状、睡眠问题、头痛及关节疼痛可能具有积极作用。基于此，Adventa 正在启动全面的临床试验。
国内 HMO 的应用主要受限于政策和法规。2016 年，国家食品安全风险评估中心曾发布《2’-岩藻糖基乳糖食品添加剂新品种公开征求意见》，由于评估周期相对较长，目前还未正式确认。
⑤ HMO市场未来前景
尽管现在像 2'-FL这样的 HMO 单体已经成为研究热点，但不可否认，由于 HMOs 成分的复杂性，以及在哺乳阶段的动态变化性，很难使用单一的 HMO 类似物来替代母乳中全部的 HMOs 成分。
随着细胞培养技术的发展，利用乳腺细胞生产“母乳”也已经成为可能，在保证安全和合法合规性的前提下，这也许同样是 HMO 研究和工业化生产的良策。
另外，国人与世界其他地区的母乳之间或许也存在着组成、结构和功能上的差异，基于国外数据库的研究成果应用于本土的效果还有待观察。
当然，作为新兴的功能性配料，未来 HMOs 的应用领域必然远远不只是婴幼儿营养领域，我们共同期待。
参考资料：
1.https://www.nutraingredients-usa.com/Article/2021/02/25/HMO-levels-in-human-milk-linked-to-infant-cognitive-development-Abbott-Study
2.https://www.nutraingredients-usa.com/Article/2021/05/12/HMO-supplementation-may-boost-bowel-function-and-help-adults-with-IBS-Study
3.https://www.nutraingredients.com/Article/2020/11/30/Tip-of-the-iceberg-Vast-opportunities-for-developing-pre-probiotics-synbiotics-with-HMOs-Biostime-event
4.https://www.nutraingredients.com/Article/2021/07/15/Adventa-Bioscience-launches-Trulacta-human-milk-supplement
5.https://www.chr-hansen.com/en/media/press-releases/2021/8/chr-hansen-publishes-first-scientific-study-of-human-milk-oligosaccharides-mix-in-natural-concentr
作者｜储雪
审校｜617
