“微生物疫苗”预防儿童白血病，现实吗？

编者按：

癌症已经成为威胁现代人生命的头号凶手。急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种常见恶性血液病。据了解，我国 15 岁以下儿童白血病发病率约为 4～5/10 万，18 周岁以下每年新发患者约 1.5 万人。尽管该疾病的治愈率较高，但是依然为患者及其家庭带来了巨大的伤害。那么，儿童白血病是否有可能预防呢？

今天，我们特别解读发表在Leukemia杂志上题为“Can we prevent childhood Leukaemia?”的文章，希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

① 白血病：可被改变的风险因素

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种常见的恶性血液病，以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点。儿童 ALL 是最常见的儿科癌症类型，约占所有儿科癌症的三分之一。

尽管儿童 ALL 已经为肿瘤学领域提供了一个真正的成功故事，即在相对缺乏有效治疗的情况下，通过联合化疗等方式，可以实现 90%的治愈率，但是这种治疗对患者及其家人而言依然不尽人意，并造成了较大的伤害。所以最好的方法并非治疗，而是预防，不信你可以问任何一个患有 ALL 的孩子的父母。

近一个世纪以来，人们一直认为感染可能是儿童时期 ALL 的发病原因，而当前的研究似乎反映出了一个悖论，即尽管普通感染可能触发或促进这种癌症，但是关键风险因素可能是婴儿期间缺乏微生物接触。

当然，遗传等因素也是该疾病的关键风险因素之一。但是考虑到先前研究所得到的影响儿童 ALL 患病风险的各因素中，婴儿期间的微生物组多样性是唯一可能被改变的因素，所以我们将主要探讨微生物组与 ALL 之间的关联。

② 白血病与微生物组

现在有大量的证据表明，人类肠道微生物组的建立发生在出生时和生命的最初几年，且肠道微生物组的建立对人体代谢和免疫系统功能均具有深远而持久的影响。其影响的机制仍在研究中，这不仅涉及到细菌的代谢产物的问题，还关系到微生物与先天免疫细胞的 Toll 样受体直接结合等机制。

目前看来，关键的下游结果似乎是调节性 T 淋巴细胞的激活，其对协调免疫反应的动态关系至关重要。更加关键、持久的影响是，这种免疫动态平衡为避免慢性炎症做好了准备。

然而，在西方国家，由于现代生活方式发生了变化，例如分娩途径、是否进行母乳喂养、抗生素的使用情况、饮食和社会交往状况等方面的改变，已经破坏了微生物组与宿主间的良好关系，并导致微生物组的多样性降低。这种关系的破坏可能会对儿童以及成年人的代谢和免疫功能产生许多严重的病理后果。

虽然当前对 ALL 与微生物间关联的了解并不多，也不清楚微生物在其中起到了怎样的作用，更没有记录在案的婴儿期间感染与患有急性淋巴细胞白血病间关联的例子，不过一些流行病学变量，例如日托护理（具有保护性），长期母乳喂养（具有保护性），剖腹产（导致患病风险增加）以及被一些研究所证实的出生次序（初生婴儿患病风险更高），会影响 ALL 的患病风险。

有意思的是，这些变量均与婴幼儿获取肠道菌群的途径相关，这提示我们儿童期患得ALL的关键危险因素可能在于肠道微生物的获得与建立。

尽管复杂的肠道微生物组生态系统仍有待研究，但一些研究已经证明了肠道微生物组对癌症治疗效果的影响，如增强肠道微生物组多样性可以增强免疫力，以达到治疗癌症的效果。此外，自体/他体菌群移植已被用于接受骨髓移植和抗生素治疗的白血病患者。这些结果使通过增强肠道微生物多样性的途径预防儿童白血病更具有可能性。

③ 可能面临的困难

不过要真正实施这一点，首先，需要更加直接明证明 ALL 患者的微生物组确实缺乏多样性。解决这一问题需要对成千上万的婴儿进行前瞻性的检测以提供证据。庆幸的是这一类研究已经启动或正在计划阶段，用来筛选多种影响健康的因素。

一项研究表明，在确诊为 ALL 后，患者口腔微生物组的多样性确实会比对照组有所减少。但这项研究需要扩大采样规模，确定肠道微生物组的多样性是否同样如此，而且还需要考虑患病前使用抗生素或者患有其他疾病对实验结果所产生的潜在影响。

此外，一项动物实验显示，增强微生物组多样性可以降低 ALL 的患病风险，这一结果十分令人鼓舞。

然而，即使上述问题能够得到解决，仍然存在一些公共卫生措施方面的其他障碍。首先，要面对的一个关键问题是，如何确定可能对疾病预防有效的细菌混合物，以及运输和安全方面的问题。考虑到这同样关乎成人的常见疾病，因此，这些问题已经在生物技术产业和学术界都已被提上了日程，并且有可能很快得到解决。

其次，还存在另一个困难，即如何确定谁应该在婴儿期接受保护性治疗。尽管现在已经了解到 ALL 的主要风险因素，但仍然很难精准确定正处于危险状态下的个体。任何预防性干预措施都必须是个体选择性的或群体广泛性的，然而对于一些罕见但可治疗的癌症来说，采用群体广泛性预防是否合理？或许你会说，当前存在给婴幼儿打疫苗以提供群体广泛性预防的先例，但这可能不具有说服力。

或许存在着某种策略能够应对上述的挑战，并且最大程度上提高潜在效益。这就引申出了一个更加大胆的观点：在婴儿期间采用一种确定的、安全的微生物制剂来促进肠道微生物组的多样性，虽然可能不会带来多种益处（无法降低多种疾病的风险），但很有可能在成年后带来长期的健康受益。

或许，随着微生物组领域的发展，未来我们也会研发出一类全新的疫苗——“微生物疫苗”。