编者按：
为了研究益生菌的临床疗效，科研人员经常会对相关的研究进行荟萃分析。实施良好的荟萃分析可以整理意见不一的证据，对不确定答案的问题，给出一个更为客观的评价。那么针对益生菌疗效的荟萃分析质量如何呢？结论可靠吗？
今天，我们特别关注益生菌荟萃分析的可靠性问题，希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。
益生菌荟萃分析
荟萃分析（meta-analyses）是指依靠全面搜集已发表或未发表的具某一可比特性的文献，在严格设计的基础上，运用适当的统计学方法进行客观、定量的分析，客观真实地反映已经存在的研究结果，从而获得对某一研究问题定性、定量的综合性结论。该分析在临床医学、公共卫生等方面应用广泛。
在益生菌领域，因为试验纳入的人群年龄、性别、数量，益生菌的递送方式、活菌数、具体菌株等方面的差异，所以不同试验的结果时常存在差异，甚至互相矛盾，因此，为了获得综合性结论，有许多研究者采用了荟萃分析对不同的益生菌试验进行分析，以确定不同益生菌的适应症。
由于荟萃分析是对一系列已发表的研究型文章的再分析，所以在大多人眼里，荟萃分析得出的结论具有更强的普遍性和可靠性，甚至可以作为临床应用的参考。然而，这些关于益生菌的荟萃分析真的可靠吗？结论又真的过硬吗？
近期，来自波兰的研究人员对 114 篇发表于 2020 年的益生菌系统性评价/荟萃分析进行了分析，以评估这些研究的方法学质量和临床应用价值[1]。
114 篇文章所在期刊 2019 年影响因子的中位数为 3.36，其中 110 篇文章（96.5%）只包含随机临床试验，4 篇（3.5%）同时包含了随机和非随机临床试验；大多数的文章来自于中国（N?=?47; 12.3%）、伊朗（N?=?21; 10.5%）。
在评估内容方面，77.2% 的文章（N=88）对单独益生菌治疗的疗效进行了评估，其他文章还评估了益生菌与其他干预措施一起施用的疗效，如益生元、合生制剂以及后生元（N?=?14; 12.3%）或更广泛的干预（N?=?12; 10.5%）。
并且，大多数文章（N?=?106; 93.0%）展示了标准的成对荟萃分析，直接比较了两种特定干预措施的试验结果（例如，特定益生菌治疗与安慰剂治疗）。但也有 8 项研究（7.0%）进行了网络荟萃分析，在单个系统性评价/荟萃分析中同时比较了至少三种干预措施。
那么上述系统性评价/荟萃分析的可靠性如何呢？令人感到失望的是，结果表明，114 篇文章中仅有 14 篇结果可以被用于临床实践，其中 77% 的论文结果整体置信度被评为“极低”。那么这些文章主要存在什么问题呢？
问题1：缺乏前期设计方案
在研究之前设计一个详细、准确的方案，不仅对本研究的研究人员有益，而且对后期的同行评审人员、其他研究团队以及指南的研发人员也有好处。并且，一个不合理的、偏离研究目标的前期设计方案，可能会导致对现有证据的错误陈述。
因此，一个良好的前期设计方案对一项系统性评价/荟萃分析来说，举足轻重。然而，尽管前期设计方案的重要性已成为研究人员的共识，但在这 114 项研究中，没有给出前期设计方案依然是最常见的问题之一（N=69; 60.5%）。
问题2：排除研究/理由不明
每一篇系统性评价/荟萃分析都应该列出齐全的研究对象，包括那些在筛选阶段似乎符合标准，但在进一步筛查中又被排除的研究。并且，在分析中应当给出排除的理由。这将有助于提高论文的透明度，并帮助读者理解研究的设计。
然而，即使这一操作易于实现且被研究人员所认可，但仍有 91 篇（79.8%）文章没有列出排除的研究，2 篇（1.8%）文章没有给出排除的理由。
问题3：缺乏偏倚风险评估
偏倚指的是测量值对真值的偏离，它是一种系统误差，会导致对真实干预效果的低估或高估。有证据表明，试验设计、实施或分析的特定特征，可能会增加偏倚风险，从而在某种程度上影响特定研究的结果。因此，在系统性评价/荟萃分析中识别导致偏倚的因素，并在总结和解释结果时考虑到偏倚风险（RoB），是至关重要的。
结果显示，114 篇文章中有 17 篇（14.9%）文章没有使用令人满意的工具，来评估 RoB 或缺乏偏倚风险评估。而在使用较令人满意或完全令人满意的工具，来评估随机双盲试验的 RoB 的研究中（N=97），只有58 项研究（59.8%）在讨论结果时提到了 RoB。
问题4：分析方法不妥当
在系统性评价/荟萃分析中，研究人员不应该随意合并数据，在缺乏合理理由的情况下或使用不恰当的方法随意合并数据都被视为是不合理的，这可能会对读者造成误导。只有在明确给出所使用的策略，并且单独给出每个干预的结果时，才允许这样对数据进行合并。
但在这 114 篇针对益生菌疗效的文章中，至少有 18 项研究（15.8%）可能存在误导，存在着随意将益生菌试验的结果与热灭活的益生菌试验、合生制剂试验甚至益生元试验的结果进行合并的问题。在这 18 项研究中，11 篇包含了合生制剂试验，4 篇包含了热灭活益生菌的试验，1 篇同时包含了热灭活的益生菌和合生制剂的试验，还有 2 篇同时包含了合生制剂和益生元的试验。
问题5：未考虑发表偏倚
发表偏倚指当一项研究的结果在统计学上有显著意义时，研究人员倾向于发表；但当结果在统计学上不显著时，这些结果更可能不被发表。因此，发表偏倚通常会导致效应被高估和假阳性结果的传播。
为了可靠地检验发表偏倚，作者认为成对荟萃分析中至少应该包括 10 项研究。然而，在这 106 项成对荟萃分析中，多达 48 项（42.1%）纳入的益生菌试验少于 10 项。
问题6：创新性不足
除了方法学质量和临床适宜性有待提高外，这些文章在创新性方面也还需要继续努力。
在这 114 篇文章中，有 23 篇论文与同年发表的其他论文相似，因此有可能被认为是重复的论文，其中有 3篇论文（2.6%）都分析了益生菌对降低呼吸机相关肺炎发病率的效果，还有 3 篇论文（2.6%）总结了在多囊卵巢综合征中使用益生菌的证据。
高质量的荟萃分析
荟萃分析往往能够帮助我们获得更好的临床实践方法，然而如果荟萃分析的方法学有效性存在问题，那么我们也无法将其作为最高水平的证据。
随着益生菌领域的不断发展，相关的临床研究不断涌现。一方面我们需要认真开展临床试验，提高试验本身的质量；另一方面在进行荟萃分析时，研究人员也应该提高荟萃分析的质量，合理筛选研究并采用合适的方法进行评估，以为临床治疗提供更加可靠的建议。
参考文献：
1. Ruszkowski J, Majkutewicz K, Rybka E, Kutek M, D?bska-?lizień A, Witkowski JM. The methodological quality and clinical applicability of meta-analyses on probiotics in 2020: A cross-sectional study. Biomed Pharmacother. 2021 Oct;142:112044. doi: 10.1016/j.biopha.2021.112044. Epub 2021 Aug 13.
作者｜Jessica、617
审校｜617
编辑｜三木
