随着医疗科技的发展，人类的极限寿命不断创下新纪录。一直以来，有许多科学家致力于解析健康长寿的内在机制。究竟哪些因素与长寿有关？肠道菌群是否也参与其中？
今天，我们特别关注长寿与肠道菌群，希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。
① 菌群与长寿有关？
长寿始终是人类追求的终极目标之一，许多科研人员一直致力于破解健康长寿的奥秘，他们将长寿与多种因素联系起来，比如积极的生活态度[1]、人际关系[2]、作息习惯[3]等。考虑到饮食、睡眠，甚至情绪状态，都会对肠道菌群产生影响，不禁让人思考：肠道菌群与寿命有关系吗？
2020 年由国内团队开展的一项研究对无菌小鼠进行了粪菌移植实验[4]，研究人员分别将长寿老人（101 岁）和普通老人（70 岁）的粪菌移植给无菌小鼠，然后检测了两组小鼠的衰老相关指标和菌群特征。
结果发现，与普通老人组的小鼠相比，接受长寿老人菌群移植的小鼠，小肠绒毛较长、脂褐素和 β-半乳糖苷酶（衰老的重要指标）积累较少。并且长寿老人组小鼠肠道菌群的 α 多样性更高，乳杆菌属、双歧杆菌属和短链脂肪酸产生菌属的丰度也更高。
这一研究表明，肠道菌群可能与长寿有关，并且长寿者的菌群可能从某种意义上来说更有助于宿主健康。
那么，长寿老人的肠道菌群究竟有什么特征呢？
② “长寿菌群”有何特点？
2018 年一项研究对都江堰地区的长寿人群（90 岁以上）进行了肠道菌群的分析，发现长寿老人菌群多样性比年轻人更高。为了验证这一结果，研究人员又对意大利老人进行了类似的研究，也发现长寿人群菌群多样性更高[5]。
2019 年的一项研究发现，与普通老人和年轻人的肠道菌群相比，百岁老人的肠道菌群中，缺少普氏栖粪杆菌与直肠真杆菌，但富集了史氏甲烷短杆菌和青春双歧杆菌[6]。
此外，2020 年的一项研究对长寿老人的肠道菌群功能进行分析，发现随着年龄的增长，异生物质降解及代谢相关通路增加，而碳水化合物代谢相关通路减少[7]。
这些研究似乎都在隐隐透露着长寿与菌群之间存在关联， 2021 年的一项发表于Nature Metabolism杂志上的研究[8]，基于大数据对此进行了更深入的探究。
来自美国西雅图系统生物学研究所（ISB）的研究人员 Nathan Price 博士和 Tomasz Wilmanski 博士，对 9000 多名 18~101 岁成年人的肠道菌群和深度表型数据进行了剖析。
该研究显示，随着年龄的增长，特定的肠道生物标志物和代谢物可能可以预测寿命和存活率。而且，研究发现，从中老年开始，肠道菌群会随着年龄增长变得越来越独特。在老年时期，健康者的肠道菌群的独特性会持续增加，表现为拟杆菌属等核心菌属的减少，而这种变化模式在不太健康的个体中不存在。
③ 代谢物是关键？
然而，肠道菌群所具有的特征与发生的变化真的和长寿有关吗？研究人员做出了一些大胆的假设，其中呼声最高的便是“微生物的代谢物”——研究人员认为微生物的代谢物可能有助于长寿。
在上述这项发表于Nature Metabolism杂志的研究中，Wilmanski 博士还对部分人群的 653 种代谢物进行了检测，结果发现，7 类微生物代谢物（已知影响免疫调节、炎症、衰老和寿命）与肠道菌群的独特性显著相关。
其中，色氨酸和苯丙氨酸的衍生物，包括吲哚和苯乙酰谷氨酰胺，显著增多[8]。而这两种代谢物此前已被证明可延长小鼠的寿命[9]，并且在百岁老人血液中的含量很高[10]。
2021 年 7 月 29 日发表于Nature杂志的一项研究，进一步聚焦了长寿与菌群代谢物，发现胆汁酸可能在其中扮演了重要的角色[11]。
来自日本和美国的研究人员，对 160 位平均年龄为 107 岁的日本长寿老人进行了研究。他们分析了众多的粪便样本后发现，与年轻人或普通老人相比，百岁老人粪便胆汁酸谱有所改变，如初级胆汁酸减少、次级胆汁酸（如石胆酸衍生物）富集。
进一步，研究人员对一名百岁老人的粪便细菌进行分离培养，发现分离出来的根瘤菌科的多株菌株在体内外均可产生一种名为 isoalloLCA 的石胆酸衍生物。而这种名为 isoalloLCA 的物质可以抑制艰难梭状芽胞杆菌的生长，表明该物质可能有助于抵御感染，维持健康肠道中的微生物平衡。
“宿主和细菌之间的生态相互作用，确实表明了这些肠道细菌在维护健康方面的潜力。”该研究的共同第一作者 Plichta 说。
④ 改变菌群真能长寿？
一系列的研究都表明，菌群以及菌群代谢物与长寿之间存在着紧密的关系。然而，改变菌群真的能让我们长寿吗？恢复菌群能让我们返老还童吗？
近日，John Cryan 团队通过粪菌移植的方法探究了这一问题[12]。研究人员设置了实验组和对照组两组小鼠：在实验组中，研究人员将处理过的年轻小鼠粪便（3～4 月龄）移植给老年小鼠；而在对照组中，则将老年小鼠粪便（19～20 月龄）移植给了其他老年小鼠。
结果发现，移植了年轻小鼠粪菌的老年小鼠在一定程度上恢复了外周免疫（尤其是肠系膜淋巴结免疫细胞），并改善了海马区小胶质细胞缺陷。
不仅如此，该组小鼠海马区代谢组（如维生素 A、GABA、Neu5Gc、精氨酸等代谢物和相关通路）和谷氨酰胺合成酶表达也发生了有益变化，衰老相关的记忆、学习和行为缺陷也得到改善。
这一研究表明，年轻的肠道菌群或可通过代谢和免疫等机制，部分逆转衰老引起的大脑功能和行为缺陷。
这一研究的发表也为调控微生物助力长寿添加了更多的证据。当然除了学术界，也有许多微生物出场公司正在研究干预肠道菌群以获得长寿的方法，包括 4D pharma 公司、Thorne HealthTech 公司等。
不过显然，要将这些基础研究转变为真正的干预方法，还有很长的路需要走。
“吃屎”或“换菌”能否让人长寿依然是一个悬而未决的问题，但如果你真的想要健康长寿，倒也有一些方法可循：保持良好的心态，采纳均衡的饮食，适当进行运动锻炼，以及保证充足的睡眠。
参考文献：
1.Lee Lewina O,James Peter,Zevon Emily S et al. Optimism is associated with exceptional longevity in 2 epidemiologic cohorts of men and women.[J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2019, 116: 18357-18362.
2.Trudel-Fitzgerald Claudia, Zevon Emily S, Kawachi Ichiro, et al. The Prospective Association of Social Integration With Life Span and Exceptional Longevity in Women [J]. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci, 2020, 75: 2132-2141.
3.Govindaraju, Diddahally; Atzmon, Gil; Barzilai, Nir. Genetics, lifestyle and longevity: Lessons from centenarians. Applied & Translational Genomics. 4: 23–32. doi:10.1016/j.atg.2015.01.001.
4.Chen Y, Zhang S, Zeng B, et al. Transplant of microbiota from long-living people to mice reduces aging-related indices and transfers beneficial bacteria. Aging (Albany NY). 2020; 12:4778-4793. https://doi.org/10.18632/aging.102872
5.Fanli Kong, Feilong Deng, Ying Li & Jiangchao Zhao (2019) Identification of gut microbiome signatures associated with longevity provides a promising modulation target for healthy aging, Gut Microbes, 10:2, 210-215, DOI: 10.1080/19490976.2018.1494102
6.Wu L, Zeng T, Zinellu A, et al. A Cross-Sectional Study of Compositional and Functional Profiles of Gut Microbiota in Sardinian Centenarians[J]. mSystems, 2019, 4(4).
7.Rampelli S, Soverini M, D'Amico F, et al. Shotgun Metagenomics of Gut Microbiota in Humans with up to Extreme Longevity and the Increasing Role of Xenobiotic Degradation[J]. 2020.
8.Wilmanski T M, Diener C, Rappaport N, et al. Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humans[J]. Nature Metabolism, 2021, 3(2).
9.Sonowal Robert, Swimm Alyson, Sahoo Anusmita, et al. Indoles from commensal bacteria extend healthspan[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2017, 114: E7506-E7515.
10.Rampelli Simone, Candela Marco, Turroni Silvia, et al. Functional metagenomic profiling of intestinal microbiome in extreme ageing[J]. Aging (Albany NY), 2013, 5: 902-12.
11.Sato, Y., Atarashi, K., Plichta, D.R. et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03832-5
12.Boehme M, Guzzetta K E, Bastiaanssen T F S, et al. Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits[J]. Nature Aging, 2021: 1-11.
作者｜Jessica
审校｜617
