编者按：
皮肤菌群已经成为最受关注的肠外菌群之一。当前，有许多微生物组初创公司正在积极开发针对皮肤疾病的微生物疗法。近日，Forte Bioscience 公司宣布，该公司治疗特应性皮炎的候选药物 FB-401（由粘膜玫瑰单胞菌构成）的 2 期临床试验结果未能达到主要终点，并决定终止推出该药物。
今天，我们共同关注 Forte 公司及其候选药物 FB-401。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些帮助和启发。
① 皮肤菌群与皮肤疾病
皮肤是一种复杂的屏障器官，其上定植着各种各样的微生物，包括细菌、真菌、病毒等。这些微生物与宿主细胞之间通过先天免疫系统和适应性免疫系统提供的信号，进行着复杂的相互作用，共同守护着宿主的健康。
暴露于各种内源性和外源性因素都会影响这种稳态、破坏平衡，从而导致炎症性皮肤病，包括感染、过敏、自身免疫性疾病等。而调控皮肤菌群或可成为治疗皮肤疾病的新手段。
毋庸置疑，皮肤菌群已经成为最受关注的肠外菌群之一，吸引了大量的科研人员、创业者和投资人。其中，特应性皮肤病、银屑病等是当前的主要治疗目标。
特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，多发于儿童。我们常说的“湿疹”有 80%是 AD。AD 患者往往具有剧烈瘙痒的症状，严重影响患者生活质量。
过去 30 年，全球范围内 AD 患病率逐渐增加，发达国家儿童 AD 患病率高达 10%～20%，我国 AD 患病率近 10 年增长迅速。据估计，我国儿童患病率在 10%～15%，成人患病率在 5%～8%，总计约有 7000～8000 万 AD 患者。
到目前为止，对 AD 采取的主要治疗手段为局部使用皮质类固醇激素和润肤剂，但是越来越多的证据表明，长期应用皮质类固醇激素远期疗效不确定，副作用难以回避。有人称 AD 是皮肤科的糖尿病，而且由于无法根治，该疾病为患者及其家属带来了严重的经济负担，被认为是非致命性疾病中疾病负担第一的皮肤病。
近年来，随着 AD 与皮肤菌群的关系逐渐浮出水面，许多微生物组公司开始尝试利用活体生物药（LBP）来治疗 AD，包括 Forte Bioscience、Siolta Therapeutics、Evelo Biosciences 等公司。
Forte Bioscience 公司（以下简称 Forte，NASDAQ：FBRX）是一家专注于皮肤病学的临床阶段生物制药公司，成立于 2007 年。其主导且目前唯一拥有的候选产品 FB-401，是与美国国立卫生研究院（NIH）、美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）合作开发的用于治疗 AD 的活体生物药。
2021 年 9 月 2 日，Forte 公司宣布，FB-401 治疗 AD 的 2 期临床试验结果未能达到主要终点，终止推出该药物。受该消息的不利影响，该公司盘前暴跌超过 80%。
图. Forte 公司受临床试验失败的影响，股票暴跌逾 80%。
② 唯一管线失败
FB-401 是一种由 3 株粘膜玫瑰单胞菌（Roseomonas mucosa）构成的活体生物药，这 3 株菌株是根据它们对 AD 关键指标的影响，从健康志愿者身上筛选并分离出来的。
2016 年，NIAID 的研究人员报告说，从健康人类的皮肤中分离出的粘膜玫瑰单胞菌，在细胞和 AD 小鼠模型中，表现出了良好的改善效果。
基于这些临床前发现，研究人员启动了一项 1/2 期临床试验，招募了 10 名成年和 5 名儿童 AD 患者，以评估粘膜玫瑰单胞菌治疗 AD 的安全性和潜在益处。
2018 年，研究人员在Journal of Clinical Investigation杂志上发表了该试验的结果。结果表明，移植来自于健康志愿者的粘膜玫瑰单胞菌与 AD 症状减轻、类固醇外用药物使用减少以及金黄色葡萄球菌丰度降低显著相关，并且未发现副作用或并发症。
不仅如此，该研究还发现，AD 患者的粘膜玫瑰单胞菌产物与健康人并不相同，前者会产生表皮刺激物单甲基戊二酸和组氨醛，而健康人则产生促进表皮健康的磷脂酰胆碱与磷脂酰乙醇胺。
为了进一步证明健康人来源的粘膜玫瑰单胞菌的治疗作用，研究人员再次招募了 15 名 3 至 16 岁的轻度至重度的儿童 AD 患者。
2020 年，研究人员在Science Translational Medicine杂志上发表了该试验的结果。研究表明，接受粘膜玫瑰单胞菌的患者，表现出疾病严重程度的改善、上皮屏障功能的改善、金黄色葡萄球菌的减少、局部类固醇的需求减少，且没有严重不良反应。
此外，粘膜玫瑰单胞菌治疗 AD 的反应率显著高于安慰剂对照组，在停止治疗后，皮肤的改善和粘膜玫瑰单胞菌的定植持续了 8 个月。
进一步分析发现，该治疗手段改善了皮肤菌群的多样性。利用小鼠模型，发现玫瑰单胞菌的甘油磷脂产物等或可诱导 TNFR2 介导的上皮间充质转化。
基于上述临床前和临床试验的结果，Forte 公司信心满满地于 2020 年 9 月启动了 2 期临床试验。
2 期临床试验是一项多中心、安慰剂对照的临床试验（NCT04504279），该试验招募了 154 名 2 岁及以上患有 AD 的儿童、青少年和成人患者，并将受试者随机分配到 FB-401 治疗组和安慰剂对照组，应用 FB-401 或安慰剂治疗 16 周。
试验的主要终点是 EASI-50 指数，该指数是指通过湿疹面积及严重程度指数（EASI）来衡量 AD 改善程度超过 50%的患者比例。
最终结果表明，FB-401 治疗组中有 58%的受试者达到了主要终点，而安慰剂组的这一比例为 60%（p=0.7567）。
对此，Forte 公司的首席执行官 Paul Wagner 博士表示：“我们感谢为该试验提供支持的机构和患者，我们感谢我们的投资者冒着风险支持治疗 AD 新方式，但是顶线数据令人失望，我们会继续分析数据；然而，鉴于此数据，我们不会继续推进 FB-401，我们希望在未来几个月内向投资者提供公司未来计划的最新信息。”
③ 其他公司进展如何？
由于 FB-401 是 Forte 公司唯一的管线，其临床试验的失败无疑直接将该公司推上生死线。同时，该临床试验的失败也再一次打击了活体生物药。受 Forte 公司的影响，另一家针对多种皮肤病的微生物初创公司 Evelo Biosciences（以下简称 Evelo）的股票也在 9 月 3 日下跌了近 20%。
2021 年 4 月，Evelo 公司公布了候选药物 EPD1815 在治疗轻中度 AD 的 1b 临床试验的阳性结果，结果显示该药物的安全性和耐受性良好。
该公司的 EPD1815 是一种灭活的组织普雷沃菌（Prevotella Histicola）。临床前研究结果表明，该候选药物具有抗炎功效，能调节多种炎症反应通路，抑制 Th2 型免疫反应，使 Th1/Th2 型免疫反应趋于平衡。
据 Evelo 官网信息，预计在 2021 年下半年启动 EPD1815 的临床 2 期试验。
除了 Evelo 公司，另一家名为 Azitra 的公司也在积极利用表皮葡萄球菌来治疗皮肤疾病，不过目前其针对 AD 的管线 ATR-01 仍处于临床前研究阶段。
无疑，近年来的研究，让人们对微生物疗法充满期待和期望。然而，当前的许多研究只揭示了微生物组与不同疾病之间的相关性，缺乏因果关联的探究。而因果关联的缺乏，会让人们在微生物组的研究中迷失方向。
微生物组作为一个新兴的领域，迎来了其发展的最佳时机，大量的科研人员和资金涌入了这一领域。然而一个领域需要发展，更需要良性发展。为了这种可持续的发展，我们不仅要积极开展临床试验，以挖掘新的微生物组疗法，更要开展成功的临床试验，以证明微生物组疗法的力量。
参考资料：
1. https://www.fortebiorx.com/home/default.aspx
2. https://evelobio.com/portfolio/
3. https://azitrainc.com/pipeline/
作者｜617
