编者按：
微生物组疗法的进展飞速，临床试验接连不断，适应症更是从肠道发展为肠外。那么，肠道以外，哪些方向更受关注？哪些方向备受看好？如何在积极拓宽微生物组疗法应用范围的同时，做好风险把控？
今天，我们共同关注 4D Pharma 公司的最新进展。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
强调功能性
在不久的将来，基于活性肠菌的微生物组疗法可能将被用于治疗中枢神经系统（CNS）的疾病。4D 制药公司（4D Pharma）正在开发这样的疗法，该公司同时也致力于一些更为直接的目标，如针对自体免疫性疾病、呼吸道疾病和多种癌症的微生物组疗法。当然，最为直接的应用还是在胃肠道疾病中。
4D 制药公司的联合创始人和首席执行官 Duncan Peyton 说：“我们希望能够将微生物组疗法的应用范围推得更广。”他指出，该公司针对癌症和其他疾病的活体生物药（LBP）正在进行人体试验评估，而公司希望能够在 2022 年初开始在帕金森症患者中进行首个人体试验。
“在自闭症的动物模型实验中，我们也发现了其他一些表现出积极作用的 LBP 候选产品，”他接着说道，“以此为基础，我们希望能够以肠-脑轴作为靶点，来治疗中枢神经系统疾病。”
该公司对于微生物组和 LBP 的开发方法是基于功能性的。“我们对于 LBP 菌株的选择是基于药物样活性，而不是基于比较健康与疾病状态挖掘相关性的研究，”Peyton 说道，“我们正在寻找因果关系，而不是其中的联系。”
据 Peyton 说，4D 制药公司的研究团队通过识别“由菌株产生或调控的效应分子以及治疗反应中涉及的宿主生物学通路”来研究 LBP 的作用机制。
在这个工作过程中，研究团队还研究了菌株特异性。“同一菌种的两株菌在遗传物质、遗传性状表达以及相应的活性上有着很大的不同，”Peyton 指出，“而这往往被会忽视和低估。”
该公司的不同之处在于，他们不是试图将微生物组调节或恢复至正常状态，而是开发了通过肠道及特定通路作用起效的口服生物疗法。
接受更大的挑战
和微生物组领域的大部分公司一样，4D 制药公司最初的目标是相对容易实现的，也就是针对胃肠道疾病的微生物组疗法。4D 制药公司的初始项目之一就是炎症性肠病，该公司表示，他们的单菌株 LBP 可以减少局部炎症。一旦证实这一点， 4D 制药公司就将进一步研究系统性炎症。
“由于我们在肠道局部炎症方面所取得的成果，” Peyton 回忆说，“我们开始研究哮喘、多发性硬化和关节炎等自身免疫性炎症性疾病。”该公司目前已有一项针对哮喘的疗法正在进行I/Ⅱ期临床试验。
利用肠道细菌成功“抑制”免疫系统，使得 4D 制药公司开始怀疑：肠道细菌是不是也可以作为肿瘤的治疗方法来刺激免疫系统。
Peyton 说：“我们从我们的LBP库中筛选了有潜力的、可刺激免疫的非病原性菌株。”这项工作造就了 4D 制药公司主要的肿瘤候选药物MRx0518，它可以产生一种能够刺激免疫系统的 TLR5 激动剂。
2020 年，4D 制药公司公布了两项研究的结果。其中一组结果来自于一项 I 期临床研究，该研究对接受实体肿瘤手术切除但未接受其他治疗的受试者进行 MRx0518 单药治疗，Peyton 称该研究获得了癌症微生物组治疗的首次积极临床数据。该研究表明，MRx0518 单药治疗对肿瘤免疫浸润和其他免疫生物标志物有显著影响。
另一组数据则来自一个 I/II 期研究，在该研究中，MRx0518 口服与默克公司免疫检查点抑制剂免疫疗法 Keytruuda（pembrolizumab 派姆单抗）联合用于情况糟糕的肿瘤患者群体，尤其是对免疫检查点抑制剂疗法响应较差的转移性实体肿瘤患者。
“在完成第一部分试验时，我们观察到 42%的临床获益率，”Peyton 报道说，“这种改善在已经接受过多种治疗（包括 Keytruda 等免疫检查点抑制剂）的终末期患者中得到了体现。尽管我们也只在相对较小的人群中观察到这种改善，但是这远远超过了我们和默克公司在协议中规定的 10%的阈值。”
“重要的是，我们已经看到了持久的效应，这对那些终末期患者意义重大。这些患者中有一部分正在接受两年期或更长时间的治疗。 MRx0518 能够调动患者对于检查点免疫疗法的反应，同时副作用也没有增加。”
期待新数据
4D 制药公司是两位风险投资家的研究成果——Peyton 和公司联合创始人、现任 4D 制药 CSO 的 Alex Stevenson 博士。他们正在寻求能够提供相比于其他新兴疗法、安全性和副作用表现都更佳的治疗方法。LBP 可以满足这样的要求，并为降低风险和加速药物开发进程提供了机会。
Peyton 说，当时还没有人通过理性、科学的方式研究 LBP 的全部潜力。因此，首要的障碍之一就是让人们相信 LBP 的开发是一门严肃的科学。Peyton 回忆说：“使用共生细菌（而不是益生菌或膳食补充剂）作为治疗手段，许多人无法接受这样的想法。”
现在人们知道，微生物组对于人类健康有着重要的影响，因此，寻找能最大化利用微生物组的方法、开发确认最佳候选药物的平台，成了新的挑战。为此，4D 制药公司研发了一系列的技术，并形成了其专利组合。该公司拥有超过 1000 项授权专利，涵盖超过 65 个同族专利。
2014 年，4D 制药公司于英国AIM证券交易所上市。2021 年 3 月，该公司于纳斯达克再次上市，成为英国首家通过特殊目的收购公司（SPAC）上市的生物科技公司。这对于 4D 制药公司而言，是在美国取得更大影响力的重要一步。
“SPAC 这一路径提供了确定性、即时的现金（通过 SPAC 所持有的资金，加上同时由公共股权带来的私人投资）、以及与我们的雄心相契合的时间计划，”Peyton 说，“由于我们在英国已经是一家上市公司，这比传统的首次公开募股（IPO）更有意义。”
现在，4D 制药公司更着眼于 2021 年下半年，聚焦一系列的临床试验：MRx0518 联合 Keytruda 在免疫检查点抑制剂无应答的病人中的第二部分试验的结果；一项评估 MRx-4DP0004 在控制不良哮喘患者中作用研究的初步临床和生物标志物数据，以及为确定 Blatix （MRx1234）治疗肠易激综合征的 III 期临床试验的关键策略所进行的监管讨论。
在 2021 年第四季度，4D 制药公司有望得到 MRx0518 用于胰腺癌的初步数据。该公司也有望启动一项试验，评估 MRx0518 与Bavencio（avelumab）联合使用作为尿路上皮癌一线治疗的可能。在 2022 年第一季度，4D 制药公司计划启动 MRx0029/MRx0005 的 Ι/Ⅱ 期临床试验，这也是该公司在帕金森患者中进行的首个人体试验。
图. GMP 认证生产设施，占地面积约 1500平方米，为 4D 制药公司提供了终端至终端的开发能力，使得该公司能够将其产品从实验室水平扩大到商业化规模。
如何进行风险管控
为快速筛选对于特定疾病具有治疗作用的细菌，4D 公司依赖于自有的开发平台，即 MicroRx。“该平台已经展现出其针对相当广泛的一系列疾病及疾病机制的能力，”Peyton 声称，“跟其他公司一样，由于我们资源和带宽有限，我们可能无法靠自己来实现这些机遇的全部价值。”
虽然有着如此多的机会，但是 4D 制药公司必须要避免自己的业务过于分散，学会只追求最有前景的项目。Peyton 表示，该公司正专注于“一些可以产生重要影响的领域，如肿瘤和中枢神经系统疾病，同时在不同的项目和适应症中保持多种方法并行的方法，以降低单一方法带来的风险。”
为了进一步降低风险，填补行业早期空白，4D 制药公司开发了自己的 cGMP 认证的生产设施。该公司拥有两个 3 吨的发酵罐，用于临床后期及小规模商业化产品的生产。
这些进展是整个科学界多年努力的结果。“令人兴奋的是，在我们进行自己工作的同时，在更广泛的医学界，人们越来越认识到微生物组在肿瘤学中的作用，” Peyton 表示，“近年来发表了一些令人兴奋的研究，这支持了这一中心观点，并提供了一些外部验证。”
Peyton 补充说：“微生物组疗法具有巨大的潜力。我们希望继续推动该领域的发展，实现活体生物疗法在肠道以外疾病中的潜力，包括中枢神经系统疾病和癌症。”
原文链接：
https://www.genengnews.com/on-your-radar/living-biotherapeutics-explore-new-niches/
作者 | Gail Dutton
编译 | C。
