编者按：
Seres Therapeutics 公司是首家获得活体生物药（LBP）III 期临床试验成功并进入商业化的公司。但该公司近期宣布，其针对溃疡性结肠炎的 II 期项目失败。
今天，我们特别关注 Seres Therapeutics 公司的 II 期溃疡性结肠炎项目，希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。
又一次失败
1 年前，Seres Therapeutics 公司（后简称 Seres 公司）宣布喜讯，曾遭遇 II 期失败的候选药物——SER-109，III 期临床试验结果阳性。近期，该公司宣布与雀巢健康科学公司合作，共同对 SER-109 进行商业化开发。
（更多关于 SER-109 的信息，欢迎阅读：Seres 的产品线起死回生，股价暴涨 389%）
然而，人们还没从这种成功的喜悦中回过神来的时候，该公司又再遭“滑铁卢”。
2021 年 7 月 22 日，Seres 公司宣布 SER-287 治疗溃疡性结肠炎的 IIb 期临床试验没有达到主要终点[2]。消息传出后，当天该公司的股价从之前的 20.73 美元跌至 9.90 美元，跌幅近 60%。
ECO-RESET试验
Seres 公司的 SER-287，是一种由多种细菌孢子组成的混合物，从健康人类捐献者的粪便中分离和纯化而来，该公司将其开发用于治疗溃疡性结肠炎。
2017 年，SER-287 在随机、双盲、安慰剂对照、多剂量的 Ib 期临床试验中表现优异：除了安全性、耐受性良好之外，在疗效方面，与对照组相比，SER-287 在临床缓解率和内窥镜评分上，对溃疡性结肠炎的改善作用高达 17.1%[3]。基于该试验的结果，SER-287 被 FDA 授予快速通道资格和孤儿药资格。
然而，近期公布的 IIb 期临床试验——ECO-RESET 试验，却令人失望。该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多剂量、多中心研究，以评估 SER-287 在溃疡性结肠炎成年患者中的有效性和安全性。
该试验共纳入了来自美国和加拿大的 203 例轻度或中度溃疡性结肠炎患者。这些患者先进行治疗前预适应，每天服用 4 次万古霉素，然后被随机等分为三组：对照组（服用安慰剂）、全诱导剂量组（服用 SER-287）或低诱导剂量组（服用 SER-287），每日 1 次，为期 10 周[4]。
根据试验数据（见表），接受完全诱导剂量 SER-287 的受试者，临床缓解率为 10.3%，而低诱导剂量组和对照组的临床缓解率分别为 10.6%和 11.6%，这三组的绝对临床缓解率没有显著的临床差异和统计学意义。
此外，三组患者在内镜评分或症状缓解方面也均无显著差异。更重要的是，在试验期间，全诱导剂量组中有 67.6%的受试者报告了治疗紧急不良事件，而对照组仅为 50.7%。
虽然发生的紧急不良事件的严重程度基本较轻，大多数为轻度或中度，但有 4 名服用 SER-287 的受试者经历了严重的不良事件，包括充血性心力衰竭和结肠息肉等。这表明，SER-287 给药方案的耐受性和安全性，可能并没有想象中的那么好。
越挫越勇
由于 SER-287 在试验中疗效欠佳，Seres 公司决定停止 ECO-RESET 试验后续的开放标签和维持研究部分。
但就像上次一样，Seres 公司还没有认输。该公司的首席执行官 Eric Shaff 表示：“想要开创一个新的领域，很难走成一条从 A 点到 B 点的直线。我们团队和公司曾经经历过这种情况，我们很失望，但我们绝不退缩。”
Shaff 将这一次的失败与该公司的主要候选药物 SER-109 进行了比较，他说：“SER-109 的 II 期研究，让我们得到了一个令人惊讶且失望的结果。为此，我们进行了严格的科学客观分析，最终我们做出了我们认为可以提高成功几率的调整。”
因此，Seres 公司下一步就是对 SER-287 进行严格的分析，包括微生物组数据、药物活性数据、定植细菌种类的分析、微生物相关代谢物的变化和肠道活检的转录数据，以评估 SER-287 对溃疡性结肠炎相关信号途径的影响。
该公司的首席医疗官 Lisa von Moltke 表示：“虽然本试验的疗效未达到预期的值，但我们相信这项数据丰富的研究，还有预计在 2021 年下半年完成的 SER-287 微生物组分析，将提供有价值的见解。”
Shaff 补充道：“尽管我们暂停了该试验后续部分，但我们将继续开发 SER-287，并以类似于 SER-109 的方式重燃 SER-287，以期能挽救这一试验。”
除了 SER-287 之外，该公司还在推进另一种同样也针对溃疡性结肠炎的候选药物 SER-301 ，目前该药物在澳大利亚和新西兰处于 Ib 阶段[5]。与 SER-287 类似，SER-301 也是一种健康的细菌混合物，但不同的是，SER-301 是通过实验室培养各菌株，再经过一定配比混合而来。
该公司的首席科学官 Matthew Henn 称：“我们的目标是更有针对性的治疗，这对溃疡性结肠炎等疾病来说，可能是非常必要的。我们的 SER-301 项目旨在减少轻度至中度溃疡性结肠炎成年患者的肠道炎症，改善肠道上皮屏障的完整性。”
动摇 坚定
然而，考虑到 Seres 公司在研发上大多采取类似的模式，人们对其整个商业计划的信心开始下降。并且，ECO-RESET 试验的失败，不仅使得投资者对 Seres 公司避之不及，还引发了人们对微生物组疗法的再度思考——微生物组疗法“包治百病”吗？可以用于复发性艰难梭菌感染以外的适应症吗？
当前，仍有许多其他的公司在这一领域不断努力，包括 Vedanta Biosciences 公司、Finch Therapeutics 公司、Rebiotix 公司和 NuBiyota 公司。这些公司拥有多种已在进行临床试验的候选药物，用于复发性艰难梭菌感染、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、癌症和其他适应症。
其中，Vedanta Biosciences 公司的候选微生物组疗法 VE202，是一种口服的细菌混合物，正在开发用于治疗炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）。VE202 由培养的人类共生细菌菌株组成，这些菌株能够影响肠黏膜中调节性 T 细胞的数量和活性[6,7]。
2020 年 6 月，Vedanta Biosciences 公司公布了两项关于 VE202 的 I 期研究数据[8]。根据数据，VE202 在所有试验剂量下，都具有良好的安全和耐受性，并且表现出持久的、剂量依赖性的微生物定植。Vedanta Biosciences 公司预计于 2021 年下半年开始对炎症性肠病患者进行 II 期临床试验。
而 Finch Therapeutics 公司的 FIN-524，则是微生物组用于治疗溃疡性结肠炎赛场上的另一位种子选手，FIN-524 同样也是一种口服的细菌混合物，该公司的科研人员通过粪菌移植试验[9]和其他观察研究，选取特定的菌株进行纯化培养，再配制成 FIN-524。
Finch Therapeutics 公司计划于 2022 年上半年启动 FIN-524 在溃疡性结肠炎中的首次临床试验。
走在通往成功的路上
前期的临床试验表明，粪菌移植可以有效治疗艰难梭菌感染，而改良版的粪菌移植——活体生物药（LBP）也在最近的多次试验中表现出良好的疗效，并首先在这一疾病上获得 III 期临床试验的成功。
然而，在艰难梭菌感染以外呢？虽然粪菌移植在溃疡性结肠炎[10]、肝性脑病[11]等疾病上表现出一定的改善作用，但相关的微生物组疗法是否真的能对这些疾病有所裨益，还需拭目以待。
当然，任何通往成功的路，都不会简单、容易，对于新领域而言尤其如此。我们相信当前的失败只是成功之母，我们期待微生物组疗法在艰难梭菌感染以外的疾病中获得成功。
参考文献：
1.https://www.mr-gut.cn/articles/ss/05e51fa866f54d63aada5bef6baa4291
2.https://webtrans.yodao.com/webTransPc/index.html#/?url=https%3A%2F%2Fir.serestherapeutics.com%2Fnews-releases%2Fnews-release-details%2Fseres-therapeutics-announces-topline-results-ser-287-phase-2b&from=auto&to=auto&type=1
3.https://ir.serestherapeutics.com/news-releases/news-release-details/seres-therapeutics-reports-positive-topline-results-ser-287?ID=2303923&c=254006&p=irol-newsArticle
4.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03759041
5.https://www.serestherapeutics.com/our-programs/
6.Atarashi, K., Tanoue, T., Oshima, K. et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 500, 232–236 (2013). https://doi.org/10.1038/nature12331
7.Furusawa, Y., Obata, Y., Fukuda, S. et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 504, 446–450 (2013). https://doi.org/10.1038/nature12721
8.https://www.vedantabio.com/news-media/press-releases/detail/2682/vedanta-biosciences-announces-positive-topline-data-from
9.Jacob V, Crawford C, Cohen-Mekelburg S, et al. Longman RS. Single Delivery of High-Diversity Fecal Microbiota Preparation by Colonoscopy Is Safe and Effective in Increasing Microbial Diversity in Active Ulcerative Colitis. Inflamm Bowel Dis. 2017 Jun;23(6):903-911.
10.Moayyedi P, Surette MG, Kim PT, et al. Fecal Microbiota Transplantation Induces Remission in Patients With Active Ulcerative Colitis in a Randomized Controlled Trial. Gastroenterology. 2015 Jul;149(1):102-109.e6.
11.Bajaj JS, Kassam Z, Fagan A, et al. Fecal microbiota transplant from a rational stool donor improves hepatic encephalopathy: A randomized clinical trial. Hepatology. 2017 Dec;66(6):1727-1738.
作者｜Jessica
