编者按：
随着科学的不断进步，近年来，科学家们在治疗胃肠道癌方面有诸多提高。尽管如此，当前，癌症领域依然有许多棘手的问题尚待解决。那么，未来应该如何进一步突破呢？
今天，我们特别编译OncLive杂志对胃肠道癌专家 John L. Marshall 的报道。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
① 胃肠道癌症
在长达 30 年的研究生涯中，医学博士 John L. Marshall 参与了各个阶段的临床试验研究。他始终走在胃肠道癌症免疫治疗和靶向治疗研究的前沿，并协助建立了转移性结直肠癌（CRC）患者的护理标准。在 20 世纪 90 年代末，Marshall 博士还参与研究了大肠癌疫苗。
自 2006 年 Marshall 博士的妻子 Liza Marshall 被诊断出患有 IIIA 期三阴性乳腺癌后， Marshall 就全身心地投入到了癌症研究中。目前 Marshall 博士的妻子康复良好，但是 Marshall 却因癌症治疗中无法解答的问题深感沮丧。
为了记录妻子的抗癌之旅，Marshall 与妻子共同撰写了Off Our Chests: A Candid Tour Through the World of Cancer一书，在该书中有这样的一段话：“治愈癌症迫在眉睫，但是我不明白为什么研究癌症的科学工作者和相关团队并未有这种紧迫感。”
从那时起，Marshall 博士一直专注于癌症的早期试验，特别是基因组和生物标志物研究，以期在胃肠道癌症治疗获得巨大飞跃，而不局限于一点点小的进步。
虽然 Marshall 博士还没有找到他所谓的巨大进展，但是他相信其他研究人员已经越来越接近这一进展了。今年 2 月份，美国临床肿瘤学会（ASCO）将胃肠道肿瘤的分子图谱评为 2021 年肿瘤学年度进展[1]。
Marshall 博士在接受采访时表示：“HER2 阳性乳腺癌治疗取得了不错的进展，免疫肿瘤学在多种癌症中都发挥了积极作用。有明确的证明表明，每一个癌症的前沿领域都取得了进展，但我们仍在等待那个巨大变革。到目前为止，我们还没有迎来这个变革。”
2008 年 Marshall 博士在乔治敦大学建立了 Otto J Ruesch 胃肠道癌症治疗中心，致力于通过创新研究、个性化医疗和集中宣传，来改善胃肠道癌患者的生活。Marshall 博士担任该中心的主任，还兼任 Frederick P. Smith 医学会主席和华盛顿乔治敦大学医学中心 Lombardi 综合癌症中心血液学/肿瘤科主任。
目前，Marshall 博士正在进行的一些有趣的试验，包括开展篮式研究（Basket Trial），对病人进行干预，以寻找靶向基因突变的药物。目前研究人员特别关注 KRAS G12C 突变，该突变与预后不良和对标准治疗缺乏响应有关。约 14%的肺腺癌、3%～4%的大肠癌和 1%～2%的其他实体瘤中患者中均发现该基因发生了突变[2]。
尽管目前还没有针对 KRAS G12C 突变的治疗方法，但有几种正在临床开发中的药物取得了一定的进展，特别是在非小细胞肺癌和大肠癌方面。
KRYSTAL-1（NCT03785249）的 1/2 期试验结果显示[2]，在 18 例晚期结直肠癌患者中应用 Adagrasib（MRTX849） 单一疗法，客观缓解率（ORR）为 17%。
CodeBreak 100（NCT03600883）的 1/2 期试验结果显示[3]，在 42 例重度预处理的转移性 KRAS G12C 突变型大肠癌患者中应用不同剂量Sotorasib（AMG 510），客观缓解率为 7.1%。
Marshall 博士表示：“正确的分子生物标志物加上正确的药物，才能获得最佳的结果，这是肿瘤学中最酷的事情。”
② 分子图谱是关键
在 Marshall 整个职业生涯中，他曾担任了 100 多个大肠癌和其他胃肠道癌症临床试验的主要研究者。他在癌症新疗法方面的贡献主要包括：EGFR 抑制剂厄洛替尼 erlotinib （Tarceva）；一种可与 BCL2 调节蛋白结合的 BH3 模拟物 obatoclax （GX15-070）以及大肠癌树突状细胞疫苗。同时，Marshall 还是化学疗法的主要研究者之一。
2003 年，Marshall 加盟了一个研究团队，该团队将 FOLFOX4（亚叶酸、5-氟尿嘧啶[5-FU]和奥沙利铂）制定为转移性结直肠癌二线治疗的标准。与 5-FU/亚叶酸相比，FOLFOX4 联合用药可有效改善肿瘤患者的应答率、肿瘤进展时间和肿瘤相关症状。而当时，并没有转移性结直肠癌患者的二线治疗方法[4]。
3 年后，Marshall 与其他研究者协作发表了一项研究成果，证明了 FOLFIRI（亚叶酸、5FU 和伊立替康）和 FOLFIRI+ 贝伐单抗（Avastin）对治疗转移性结直肠癌患者具有益处。
发表在Journal of Clinical Oncology上的研究结果显示，接受 FOLFIRI 治疗的患者中位无进展生存期（PFS）为 7.6 个月，而接受伊立替康+bolus FU/亚叶酸钙（mIFL）治疗的患者中位无进展生存期为 5.9 个月，接受伊立替康+口服卡培他滨（CapeIRI）治疗的患者中位无进展生存期为 5.8 个月。
调整方案，添加贝伐单抗后，mIFL+贝伐单抗联合用药中位总生存期为 19.2 个月，而 FOLFIRI+贝伐单抗联合用药中位总生存期（OS）并未达到上述水平（P=0.007）[5]。
2015 年，Marshall 创建了精准肿瘤学联盟（Precision Oncology Alliance）。这是一个由 40 多个癌症中心组成的协作网络，总部为位于德克萨斯州的 Caris Life Sciences 公司。该联盟致力于研究分子图谱在癌症研究、研究价值和研究结果中的应用[6]。
Marshall 表示，他很羡慕他的同事可以利用一系列针对性的治疗手段来治疗肺癌。然而，近年来，关于胃肠道肿瘤治疗已经取得了一些新进展，包括 BRAF 和 HER2。
美国临床肿瘤学会年度报告中特别提到的两个进展为：美国食品药品监督管理局批准 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu）可用于局部晚期或 HER2 阳性转移性胃癌/胃食管癌患者。派姆单抗 pembrolizumab （Keytruda）可用于不可切除、转移性微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（mCRC）患者的一线治疗[1]。
这些研究进展突出了肿瘤图谱的重要影响。Marshall 表示：“作为肿瘤学专家，其中最重要的一点就是我们需要确保我们所进行的分子图谱实验是最佳的。你需要从一开始就确保方向是对的，这样你就知道棋盘上的棋子是怎么分布的了，因为这些棋子并不常见。除非你盯着每一个棋子，否则你永远也找不到答案。”
Marshall 继续补充说：“在这个研究领域，有这么多新的批准、有这么多的选择，对于病人而言，这是绝对的福祉。我们不能错过这些机会，因为机会不常有，一旦抓住这些机会，前景将是不可限量的。”
③ 许多工作尚待完成
同时，Marshall 表示，对于胃肠道癌症治疗领域，制定早期干预策略方面还有很多工作要做。
“在辅助治疗和新辅助治疗领域，我认为，我们一直都在努力将微卫星不稳定性等问题与新辅助疗法相融合。一方面，我们有数据表明，化疗对癌症患者存在危害性；另一方面，我们并不知道更好的方法——在新辅助治疗方面，我们没有得到肿瘤免疫学（IO）的批准。因此，对这些研究来说，我们如何从开始时就与这些患者接触，而不是在转移的情况下才进一步接触，就变得至关重要。”
并非所有胃肠道癌症患者都能从免疫检查点抑制剂的一线治疗中获益。对某些人来说，至少化疗能在短时间内产生更好的效果。Marshall 表示，他很期待检查点抑制剂与化疗或其他免疫治疗或早期药物联合应用的试验结果。
Marshall 表示：“首先，我们必须记住，在 10 年前，除了少数人外，地球上没有人认为免疫疗法会起任何作用。我们觉得那太疯狂了。为什么要费劲做这些没有用的事情呢？
然而，偏偏这些检查点抑制剂才是真正的突破点。现在我们所关注的是，为什么这些检查点抑制剂有病种限制呢？我们应该让它们在每一种癌症中都发挥效用，但目前为止还未如愿”。
肝细胞癌（HCC）是少数几种对免疫疗法有反应的胃肠道癌症之一，它是传统上最难治疗的癌症之一。自 2017 年以来，PD-1 抑制剂派姆单抗和尼鲁单抗（Opdivo）获批作为肝细胞癌的二线单一疗法；纳武单抗联合伊匹单抗（Yervoy）获批用于此前接受过治疗的肝细胞癌患者[7]。
同时，免疫治疗在 HCC 的早期治疗中也取得了长足的进展。2020 年 5 月，美国国家食品药品监督管理局批准了一种 PD-L1 抑制剂 atezolizumab（Tecentriq），可与贝伐单抗联合应用于未接受过系统性治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者。FDA 的批准是建立在 IMbrave150（NCT034379）3 期临床试验结果上，atezolizumab 疗法中位总生存期明显优于 sorafenib（Nexavar）[8]。
2021 年胃肠道癌症研讨会上发表的 KEYNOTE-224（NCT02702414）2 期临床试验结果表明，pembrolizumab 可诱导持久的抗肿瘤活性，并有效延长原发性肝癌患者的生存期[9]。
Marshall 表示：“我们在肝癌、胆管癌和其他一些癌症研究中发现，多种治疗方法的联合应用可有效改善免疫治疗的效果。目前免疫治疗的‘圣杯’就是微卫星稳定的结肠癌和胰腺癌，这些问题很棘手。”
④ 机器学习是未来
Marshall 表示，令人惊讶的是，人工智能（AI）的发展是推动癌症治疗进步的关键。算法可创建有效的作用模型，为临床实践提供实用的指导，并改变治疗开发、病人分类和疾病研究的方式。
如果利用计算机分析癌症患者的基因组数据，那么每个肿瘤样本可被识别出多达 100,000 个基因突变，尽管研究人员尚不清楚这些突变的临床意义[10,11]。
人工智能在影像学、基因组学和精准医学中的应用，有望在多个肿瘤领域得到扩展[12]。随着分析方法的增多，收集到的信息也越来越多，人工智能对数据的解释和应用将起到至关重要的作用。
Marshall 团队于 2020 年 2 月发表了一项研究成果，该研究对一种名为 FOLFOXai 的机器学习技术在真实世界研究中收集的临床数据和二代测序数据中的应用进行了评估。
研究人员对参与 TRIBE2（NCT02339116）3 期临床试验研究受试者的样本进行了盲法回顾性-前瞻性分析，并进行了二代测序分析，以用于进一步的临床验证。
在 TRIBE2 临床试验中，对未切除的转移性结直肠癌患者（N=679）进行 FOLFOX/bevacizumab（Avastin）干预，并在疾病进展期使用 FOLFIRI/ bevacizumab 或者 FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂+伊立替康）/bevacizumab 进行联合干预。
盲法分析结果显示，FOLFOXai 可有效预测 TRIBE2 临床试验中两个含奥沙利铂干预组的总生存率（FOLFOX; HR, 0.629; P = 0.04; FOLFOXIRI, HR, 0.483; P =0.02）。FOLFOXai 还可有效预测含奥沙利铂干预疗法对晚期食管/胃食管交界癌和胰腺导管腺癌患者的治疗益处[12]。
Marshall 表示：“我们现在拥有大数据集，包括庞大的分子数据集和临床结果数据。虽然人脑可能还不够聪明，但我们有一些机器正在使用机器学习的方法，来告诉我们什么样的临床特征，应该给予什么样的治疗。
通过人工智能分析结果，我可以告诉你，你用这个药物比另一种药物效果更好。在这个令人困惑不解的肿瘤学世界里，我们有多种选择和治疗方法，但是我希望人工智能技术能让我们变得更聪明。”
参考文献：
1.Smith SM, Wachter K, Burris HA, et al. Clinical cancer advances 2021: ASCO’s report on progress against cancer. J Clin Oncol. Published online February 2, 2021. doi:10.1200/JCO.20.03420
2.Johnson ML, Ou SHI, Rybkin II, et al. KRYSTAL-1: activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with colorectal cancer (CRC) and other solid tumors harboring a KRAS G12C mutation. Presented at: 32nd EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Therapeutics; October 24-25, 2020; Virtual. Abstract LBA-04. https://bit.ly/3mmx8kb.
3.Fakih M, Desai J, Kuboki Y, et al. CodeBreak 100: Activity of AMG 510, a novel small molecule inhibitor of KRASG12C, in patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2020;38:(suppl; abstr 4018). doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4018
4.Rothenberg ML, Oza AM, Bigelow RH, et al. Superiority of oxaliplatin and fluorouracil-leucovorin compared with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluorouracil-leucovorin: interim results of a phase III trial. J Clin Oncol. 2003;21(11):2059-69. doi:10.1200/JCO.2003.11.126
5.Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol. 2007;25(30):4779-86. doi: 10.1200/JCO.2007.11.3357
6.Caris Life Sciences announces Vall d?Hebron Institute of Oncology joins its Precision Oncology Alliance. News release. Caris Life Sciences; December 1, 2020. Accessed March 4, 2021. https://bit.ly/3kLBKk8
7.Hematology/oncology (cancer) approvals & safety notifications. FDA. Updated March 4, 2021. Accessed March 4, 2021. https://bit.ly/3uUFJzs
8.FDA approves atezolizumab plus bevacizumab for unresectable hepatocellular carcinoma. FDA. Updated June 1, 2020. Accessed March 4, 2021. https://bit.ly/3c4ziBk
9.Van Laethem JL, Borbath I, Karwal M, et al. Pembrolizumab (pembro) monotherapy for previously untreated advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Phase II KEYNOTE-224 study. J Clin Oncol. 2021;39(suppl 3):297. doi:10.1200/JCO.2021.39.3_suppl.297
10.Zehir A, Benayed R, Shah RH, et al. Mutational landscape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients. Nat Med. 2017;23:703‐713.
11.Shimizu H, Nakayama KI. Artificial intelligence in oncology. Cancer Sci. 2020;111(5):1452-1460. doi:10.1111/cas.14377
12.Abraham JP, Magee D, Cremolini C, et al. Clinical validation of a machine-learning-derived signature predictive of outcomes from first-line oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2021;27(4):1174-1183. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3286
原文链接：https://www.onclive.com/view/gi-cancer-expert-is-searching-for-big-leaps-in-care
作者｜Jason Harris
编译｜ninety
审校｜617
