编者按：
近年来，医疗健康界越来越关注数字生物标志物的开发和转化研究。随着科学的不断进步，此前未被充分利用的人类排泄物，也已逐渐成为数字生物标志物的重要来源。监测排泄物中的数字生物标志物，将会帮助我们更好地预防疾病和管理健康。
今天，我们特别编译发在NatureReviewsGastroenterology&Hepatology杂志上关于排泄物与数字生物标志物的文章。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
精准健康是啥？
时至今日，人们已经对那些手机上、手腕上以及卧室中的追踪基本健康参数的设备见怪不怪了。然而，这些设备却很少出现在卫生间里。例如，早在20 世纪 70 年代，分析尿液和粪便的‘智能马桶’概念就已出现，但由于隐私问题和处理人类排泄物的挑战，其实施一直受到限制[1]。
这些监测基本健康参数的设备可以在精准健康领域发挥重要的作用。精准健康强调通过个性化的纵向监测，来预防疾病和早期检测。它是与精准医疗紧密相关的一种积极干预的方式。因为精准医疗通常是指对已表现出症状的疾病，进行个体化治疗和干预[2]，而精准健康的本质是在疾病出现之前，检测获取细微的临床症状。
精准健康依赖于可连续进行健康监测的可穿戴式、植入式或家用设备，而不是在医院诊所进行的检测。
此外，精准健康依赖于数字生物标志物——由智能设备收集的生理、生化和行为数据[3]。数字生物标志物与传统意义上的生物标志物不同，传统的生物标志物是由患者主观生成并手动记录的。而数字生物标志物本质上是定量的，可以利用预测模型和人工智能共同进行模式识别分析，并做出可响应的判断。
2019 年爆发的COVID-19进一步加强了医疗行业向远程医疗生态系统发展的趋势。比如，有一项研究[4]分析了智能手表的纵向监测数据（例如心率、步数和睡眠时间），以检测 COVID-19 感染前的症状。
然而，当前的临床护理是基于定期就诊和实验室检测实验的，这只能提供患者疾病的快照。而数字生物标志物和纵向监测将在更长的时间跨度内收集记录健康数据，以便我们更深入地了解疾病。
人类排泄物中的数字生物标志物
在血液、呼吸、汗液、唾液、尿液和粪便等生物体液中均可以发现丰富的信息。尽管到目前为止，血液的特征最明显，但由于需要打针，所以它并非是纵向监测的理想选择。
理想的精准健康生物标志物应具有非侵入性和被动监测的特点，因为需要改变行为的设备（例如，可穿戴设备），最终会受限于用户的使用情况。而智能马桶可以完美地对尿液和粪便进行分析，并且作为日常活动的一部分。
尿液和粪便中含有许多潜在的生物标志物，将它们转化为数字生物标志物，可使监测更加准确。
例如，布里斯托尔粪便形态量表（BSFS）[5]是罗马诊断标准中，一种用于诊断肠易激综合征[6]的粪便形态视觉分类标准。肠易激综合征是一种常见的、使人衰弱的疾病，在这种疾病中，粪便日记对腹泻或便秘症状的治疗非常重要。然而，由于患者对 BSFS 的理解不同，以及人们对定期记录自己的粪便形态普遍缺乏兴趣，因此粪便日记的实施受到了限制。
基于计算机视觉和人工智能的自动化方法，可客观地产生有价值的数字生物标志物，这些标志物能够为临床解释提供更全面和可靠的信息，并克服了患者报告结果的不准确性问题。
智能马桶还可以收集其他的数字生物标志物，如上厕所的时间或排便时间，以帮助诊断与盆腔出口功能障碍或便秘相关的疾病。
此外，数字日记可以收集并数字化因其功能性质复杂、难以定义的症状结果的数据，因为它们可以跟踪与混合型肠易激综合征、炎症性肠病和结直肠癌手术后排便习惯改变相关的排便症状的变化。
同样，排尿日记和尿流量测量也被常规推荐用于评估常见的泌尿系统疾病，如良性前列腺增生和膀胱过度活动。对于排尿日记，患者被要求使用小便器或放置在马桶中的特殊容器记录每次排尿的时间和尿量。然而，仅仅是遵守 24 小时时长的排尿日记就已被认为是一项艰巨的挑战。
而使用智能马桶对尿流进行基于图像的分析，可以收集并数字化尿流率、尿量和尿频等数据，以提高诊断研究的质量[7]。一个简单的坐浴盆附件也可以使用尿液测试条，它可以测量从尿液分析标志物（例如感染）到其他尿液测试（例如怀孕和生育激素）等多种生化指标，并提供比色读数[7]。随着新的医疗点测试的发展，它们可以被应用到马桶上，并根据每个人的健康需求量身定制。
数字生物标志物的临床新见解
上述这些候选数字生物标志物简单且容易实施，但它们完全无法代表可从人类排泄物中挖掘的健康数据的广度。尿液中的代谢物与近 600 种人类健康状况有关，从癌症到肥胖症[8]。对尿液代谢物的实时监测有可能可以识别与运动、营养和睡眠相关的个体表型。
微生物组-肠-脑轴是精准医学中最引人注目的新进展之一，它与越来越多的疾病有关，包括功能性胃肠病中的运动障碍和内脏高敏感性性状、炎症性肠病的粘膜和免疫功能的改变，以及神经精神类疾病中（如焦虑症、精神分裂症和阿尔茨海默症）的肠道神经系统的改变[6,9]。虽然这是一个新兴的领域，但很明显，对人类排泄物的数字化、个性化和纵向监测将有助于理解不同个体微生物组间的高度差异性。
自动化的被动监测还可以帮助我们进行早期诊断。通常来说，膀胱癌和结肠癌分别通过膀胱镜和结肠镜进行诊断和监测，这两种检查既耗时又有侵袭性。而监测补充性数字生物标志物，如血尿、粪便形态的变化、血便或粘液便，以及最终的核酸和蛋白质生物标志物，可能有助于早期诊断。
来自排泄物的生物标志物也有助于筛查传染病。在有症状和无症状的COVID-19患者的粪便中都发现了 SARS-CoV-2 病毒的RNA，在感染 SARS-CoV-2 的患者中，腹泻等胃肠道症状通常先于呼吸道症状[10]。对这些生物标志物的高频测量可能会更好地阐明个体表型特征，改善诊断，并告诉我们健康和疾病间的差异。
面临什么挑战
有几十种设备可以监测心率和活动等生理参数，但很少有设备提供生化测量，如连续血糖监测系统。
这种不平衡的发展可能与多种原因有关：测量基于血清的生物标志物具有侵袭性；在非血清生物体液中缺乏具有预测性的有效生物标志物；以及要求患者进行行为调整和主动样本采集。
理想的数字生化标志物可以被动地、非侵入性地测量，但在识别这样的生物标志物（如果存在的话），以及在非临床环境下调整和集成庞大的生化分析平台（如质谱法和 PCR）方面将面临巨大的挑战。
数字化生物标志物和持续的健康监测可能会导致过度诊断和某些消极结果，如虚假警报、疲劳警报和不必要的医疗[2]。需要后续复杂的分析来最大限度地减少误报和疲劳警报。更多的监测并不总是更好的，有时候甚至是没有必要的。
此外，还需要进行大规模的临床研究，来优化用户界面，以确认监测频率、性能准确性和相关成本之间的最佳平衡。
数字生物标志物还与隐私和安全问题有内在的联系，特别是当与人类排泄物的禁忌相结合时。多种设备代表了多种网络安全漏洞的机会，这既可能侵犯隐私，也可能威胁到患者护理。
因此，这一医学领域必须谨慎地加以发展。适当地验证新的数字生物标志物及其益处，此外，为良好的医疗实践和社会护理定义适当的道德准则也是至关重要的。
尽管从人类排泄物中开发数字生物标志物面临许多挑战，但技术进步和克服隐私问题的努力表明，在精准健康的新时代，将这种分析转变为不可或缺的工具的前景巨大。
参考文献：
1. Nature Microbiology. We need to talk about crapping.Nat. Microbiol.3, 1 189 (2018).
2. Gambhir, S. S., Ge, T . J., Vermesh, O. & Spitler, R. T oward achieving precision health.Sci.Transl. Med. 10 eaao3612 (2018).
3. Coravos, A., Khozin, S. & Mandl, K. D. Developing and adoptingsafe andeffective digital biomarkers to improve patient outcomes.NPJ Digit. Med.2, 14 (2019).
4. Mishra, T . etal. Pre-symptomatic detection of COVID-19 fromsmartwatch data.Nat. Biomed. Eng.4, 1208–1220 (2020).
5. Lewis, S. J. & Heaton, K. W. Stool form scale as a useful guide to intestinal transit time. Scand.J. Gastroenterol.32, 920–924 (1997).
6. Drossman, D. A. Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features and Rome IV.Gastroenterology150, 1262–1279.e2 (2016).
7. Park, S. M. etal. A mountable toilet system for personalized health monitoring via the analysis of excreta.Nat. Biomed. Eng. 4, 624–635 (2020).
8. Miller, I. J. etal. Real-time health monitoring through urine metabolomics.NPJ. Digit. Med.2, 109 (2019).
9. Cryan, J. F . etal. The Microbiota-Gut-Brain Axis.Physiol. Rev.99, 1877–2013 (2019).
10. Xu, Y . etal. Characteristics of pediatric SARS-CoV-2 infection and potential evidence for persistent fecal viralshedding.Nat. Med.26,502–505 (2020)
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41575-021-00462-0
作者｜T. Jessie Ge, Daeyoun D. Won, Jong Kyun Lee & Joseph C. Liao
编译｜書7464
