40年前的今天，艾滋病首次进入世人的视线。当时的人们或许想不到，最初只在寥寥数人身上出现的罕见疾病，成为已经持续40年、深刻影响社会面貌与生活方式的全球性疫情。而在此期间，一系列医学突破也改变了我们看待艾滋病的方式。可以说，艾滋病的发展史，同样是一段人类用科学对抗病毒的波折历史。
撰文 | 洪艺瑞、吴非
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1981年6月5日，美国疾病预防控制中心（CDC）在每周例行的《发病率及死亡率周报》中，发布了一篇有些不同寻常的病例报告。在洛杉矶的3家医院里，出现了5例肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia）确诊病例。这种因耶氏肺孢子菌感染而引发的罕见疾病，通常出现在严重的免疫缺陷者身上。换句话说，健康人群一般不会受感染，更不用说短时间内有多人患病了。但这一次，奇怪的事情出现了。
这5位男性患者（其中两位当时已经离世）在患病之前，身体都十分健康，而且生活轨迹也没有明显的交集。但在他们身上，确实存在一些共同点：他们都是活跃的同性恋人群，而且实验室检测显示，除了耶氏肺孢子菌，他们都感染（或曾经感染）了巨细胞病毒和念珠菌。这些现象说明，他们的免疫系统可能遭遇了重创，而这或许和他们的某些生活方式相关。
就在同一天，纽约的一位皮肤病学家向CDC报告了另一个奇怪的情况：在纽约和加利福尼亚州，分别出现了群聚性的卡波西肉瘤（Kaposi's Sarcoma）病例，而这种恶性皮肤肿瘤的发病率通常很低。
看上去，不具有传染性的肿瘤和耶氏肺孢子菌感染没有多少相关性，但有两点引起了人们的警惕：卡波西肉瘤感染同样与免疫系统的缺陷有关；而且，这些患者也都是男性同性恋人群。
尽管存在一些相似之处，但在当时，医生们对于这些病例的真正原因却摸不着头脑。更令他们意想不到的是，这些病例的出现，只是一场已经持续40年的全球浩劫的开端。
在此之后，这种病因不明，但与免疫系统缺陷相关的神秘疾病不断蔓延，并且在美国之外的其他国家也陆续出现。人们不清楚在患者身上究竟发生了什么，也不知道如何挽救他们的生命。
1982年，CDC将这种神秘疾病命名为获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome），简称AIDS，也就是我们熟悉的艾滋病。不到一年后，导致艾滋病的致命病原体也终于被找到了。法国巴斯德研究中心的弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西（Francoise Barre-Sinoussi）和吕克·蒙塔尼（Luc Montagnier）首次从一位卡波西肉瘤患者的血液和淋巴样本中，分离出一种全新的逆转录病毒。随后的进一步研究证实，这种病毒正是艾滋病的罪魁祸首，它也被正式命名为人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）。
吕克·蒙塔尼（左）和弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西（右）丨图片来源：NobelPrize.org
陷入困境
发现HIV之后，这种逆转录病毒攻陷人体免疫系统的方式最终也水落石出。从HIV感染人体到出现相关症状，短则两年，长则10多年。它们看似与感染者相安无事，但实际上，一场激烈的战斗正在体内暗潮涌动。感染初期，由于免疫系统发起猛烈攻击，HIV的复制受到了抑制。但最终，狡猾多端、复制速度极快的HIV在无数次突变中，还是找到了躲避免疫系统攻击的方式。当病毒外壳的蛋白突变至免疫系统无法识别时，HIV就能通过大量复制，杀死在免疫系统中充当“指挥官”的辅助性T细胞。随着辅助性T细胞的大幅减少，杀伤性T细胞和B细胞即使在病原体入侵时，也无法被正常激活。直观表现就是患者的免疫能力直线下降，肺孢子菌肺炎、卡波西肉瘤等与免疫缺陷有关的致命疾病随时可能出现。
HIV的发现为巴尔-西诺西和蒙塔尼赢得了包括诺贝尔奖在内的一系列荣誉，但这仍不足以立刻拯救逐年增多的艾滋病患者。直到上世纪90年代初期，无论是对于患者、医生，还是研究艾滋病的科学家而言，这种疾病如同梦魇。在特效药物出现之前，艾滋病的致死率一度达到90%，患者出现症状后的寿命往往只有1~2年——可以说在那时，艾滋病发病在很大程度上意味着死亡。
1987年，首个抗HIV的药物齐多夫定（zidovudine，ZDV）获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于救治艾滋病晚期患者。作为一种核苷类逆转录酶抑制剂，齐多夫定可以与HIV的逆转录酶结合，抑制后者的逆转录过程，从而减缓HIV在体内复制的速度。随后，包括扎西他滨、去羟肌苷在内的数款核苷类逆转录酶抑制剂也相继问世。这类药物在一开始取得了不错的疗效，但很快人们发现，它们不仅会产生严重的副作用，而且单独使用时，容易引发耐药性。
此后，一系列基于不同机制的抗HIV药物陆续出现，而且从齐多夫定与扎西他滨的联合用药开始，科学家也开始尝试两种药物的联合疗法。然而，艾滋病治疗的窘境依旧，毒性和持久性的问题一直困扰着研究者。
革命性的疗法
就这样，艾滋病药物的发展似乎陷入了一场恶性循环：新的药物不断被批准，尽管初期效果很好，但病人却又都很快出现耐药性。直到1996年，一项革命性的突破彻底扭转了艾滋病治疗的局面。
这项突破源于哈佛大学医学院教授何大一的一项发现。当时，何大一团队正在研发一种被称为蛋白酶抑制剂的新型抗HIV药物。这种药物能够靶向HIV的蛋白酶，阻止后者将病毒RNA 表达的无活性蛋白质前体切割成小的活性成分，从而防止病毒继续感染细胞。他们发现当病人服用这种药物后，血流中的病毒颗粒每两天就会被免疫系统清除掉一半。
由于未接受治疗的患者体内的病毒数目相当恒定，因此病毒的繁殖速度和人体清除病毒的速度大致相当。何大一团队通过数学计算得出了惊人的结论：每天人体免疫系统都会清除10亿个病毒颗粒，而被感染的细胞又会释放10亿个新的病毒颗粒。
这项发现不仅让科学家重新思考HIV摧毁免疫系统的机制，也为艾滋病的治疗带来了重要启发。何大一发现，如果只用一种药物进行治疗，那么HIV会因为不断产生新的突变株，最终产生耐药性。相反，多种药物协同治疗则能改变这一状况。计算结果表明，为了逃脱三种不同药物的协同作用，HIV需要同时发生三重突变，而这种情况发生的概率仅为千万分之一——几乎不可能出现。这种联合用药的思路便是“鸡尾酒疗法”（cocktail therapy）的雏形。
何大一丨图片来源：洛克菲勒大学
在尝试了多种药物组合之后，1996年，他们证明鸡尾酒疗法可以有效减少患者体内的HIV数目，并且效果可维持至少一年。鸡尾酒疗法的推广也使得自1981年以来，艾滋病新增病例数第一次下降。
在第一种鸡尾酒疗法问世之后，科学家又研发出了更多的艾滋病药物和联合用药方案。截至目前，至少有 25 种艾滋病药物已获准上市。将这些药物正确地搭配起来使用，往往能使血浆中的病毒数量降低到检测不到的水平。可以说，鸡尾酒疗法让艾滋病从一种高致死率的疾病变成为一种可控的慢性病，极大地延长了艾滋病患者的寿命。
从“柏林患者”到“伦敦患者”
在艾滋病逐渐变得可控、可治之后，能否彻底治愈艾滋病，就成了不少研究者追求的下一个目标。
2008年，一则爆炸性的消息从国际艾滋病大会传遍了全世界：首个被治愈的艾滋病患者出现了。这位“柏林患者”同时患有艾滋病和白血病。由于白血病复发，身处生死边缘的他不得已接受了危险的干细胞移植。而医生团队选择的移植供体，携带了两个CCR5Δ32突变拷贝。绝大多数HIV入侵人体细胞时，需要结合细胞表面的CCR5受体。而CCR5Δ32突变会导致CCR5蛋白缺失，从而阻止绝大多数HIV的攻击。
2009年，“柏林患者”的病例正式发表在《新英格兰医学杂志》上。在接受移植后，他不再接受抗HIV治疗，但直到去年因白血病再度复发去世，他的体内都一直没有检测出HIV。10年后，另一位“伦敦病人”也在接受干细胞移植后，体内长期未检测出HIV，这也是第二位被治愈的艾滋病患者。
不过需要指出的是，无论“柏林患者”还是“伦敦患者”都只是特殊的个案，他们采用的疗法并不具备普适性。毕竟，干细胞移植本身就有很高的风险，而这两位患者接受移植也不是因为艾滋病，而是为了治疗白血病。不过，这些成功的案例为进一步的治疗提供了启发：基于CCR5，或许我们能开发出治愈HIV感染的新疗法。
屡战屡败的疫苗
相比于进展不断的艾滋病治疗领域，艾滋病疫苗的研发却让人乐观不起来。事实上，在上世纪80年代HIV被发现时，科学家们一度乐观地认为，如同天花、脊髓灰质炎等疾病，艾滋病疫苗也有望在不久后问世，控制甚至彻底消灭这种新型疾病。很快，大量资金涌入艾滋病疫苗的研发工作，这些采取了不同路线的研发工作一度被寄予厚望。但在短短几年间，这一切都相继化为泡影。
2003年，FDA正式叫停了AIDSVAX疫苗的临床试验。这款疫苗由美国VaxGen公司研发，是首个进入大规模临床试验阶段的艾滋病疫苗。在为期5年的临床试验中，AIDSVAX疫苗对于预防艾滋病，或是延缓疾病进程均没有展现出任何效果。
更惨重的打击还在后面。仅仅2年后，美国默沙东公司研发的重组腺病毒载体疫苗MRKAd5的II期临床试验也被叫停。与试图诱发人体抗体反应的AIDSVAX不同，MRKAd5的策略是激活人体的杀伤性T细胞——这样接种者即使被HIV感染，也能始终将病毒数量控制在极低的水平。在之前的灵长类动物实验中，这种疫苗效果出众。但在人体临床试验中，MRKAd5不仅没能降低感染率，还增加了部分接种者被感染的风险。
随着唯一一项超万人的艾滋病疫苗实验在2009年宣告失败，艾滋病疫苗研发迎来了寒冬。科学家们意识到，我们对于HIV作用机制的理解还不够深入，这可能是疫苗研发屡屡失败的真正原因。因此，一些研究机构相继将用于疫苗研发的经费转向HIV的基础研究。
直到现在，艾滋病疫苗似乎依旧遥不可及。就在去年，最新的一项艾滋病疫苗临床试验再次折戟——在这项代号为HVTN 702的临床试验中，实验组的感染人数甚至超过了对照组。不过值得欣慰的是，即使疫苗遥遥无期，但我们已经可以通过其他方法有效预防艾滋病。
终结艾滋病大流行？
当何大一提出鸡尾酒疗法时，他或许没有想到的是，这种疗法不仅能用于治疗，还在预防艾滋病传播方面也有出色的效果。2011年，一项研究对1763对夫妻进行了调查，每对夫妻中只有一方携带HIV。结果发现当夫妻中的HIV携带者接受鸡尾酒疗法后，HIV传播率下降了96%，并且这种效果可持续4年以上。这一里程碑式的实验正式建立了“治疗即预防”的概念。
另一个重大进展则来自一类被称为 “暴露前预防用药”（pre-exposure prophylaxis，PrEP）的药物。多项研究表明，尚未感染HIV但处于高风险状态的人群，只需要每天服用含有恩曲他滨和替诺福韦酯，就可以有效预防艾滋病，保护效力达到95%。相比起每日三次、服用方法复杂的鸡尾酒疗法，PrEP简便而有效，它拥有结束艾滋病大流行的强大力量。
即使是已经暴露于HIV病毒后，也仍然有相应的预防措施。如果能够在与病毒接触72小时内，接受为期4周的“暴露后预防用药”（post-exposure prophylaxis，PEP）疗法，那么感染HIV的风险将下降超过80%。
因此，你或许会感到惊讶：为什么有了这些干预措施，我们却仍然处于艾滋病大流行中？根据联合国艾滋病联合规划署的调查，2020年全球共有3760万人感染艾滋病，新增HIV感染人数达到150万，69万人因艾滋病而死。美国过敏和传染病研究所所长、免疫学家安东尼·福奇（Anthony Fauci）就曾在2016年发表题为《别找借口，我们已经有能力结束艾滋病大流行》的文章，呼吁社会各界关注艾滋病。“要结束这场大流行，我们缺乏的不是前沿的科学进展，而是这些工具的大规模使用。”福奇写道。
福奇的说法绝非夸大事实，在CDC发表于2015年的一项研究中，他们就发现美国有120万人属于HIV感染高风险人群，但却仅有不到5%的人接受了PrEP治疗。更难以置信的是，在基层医疗体系中，1/3的医护人员都不知道PrEP的存在。
这或许与PrEP高昂的费用有关。由美国吉利德科学公司研发的Truvada是目前唯一受批准可以用于艾滋病预防的药物，其价格高达每年2万美元（约合13万人民币）。而艾滋病的平均治疗费用更为昂贵，每年需要5万美元（约合32万人民币）。
艾滋病大流行仍然存在的另一个原因，可能是HIV检测的普及程度不足。根据联合国艾滋病署的数据，2020年全球3760万HIV感染者中，16%（约600万人）还不知道自己携带了HIV。“如果我们能够找出所有被感染的人，让他们接受持续有效的护理和治疗，那么我们就可以将每年新增病例数减少90%。”福奇在谈到美国艾滋病疫情时说道。
而如今国际社会正在努力改变这一局面。截至2020年，总统艾滋病紧急救援计划在18年中已经累计为5000万人提供了HIV检测服务，为近1720万人提供了逆转录病毒治疗。成立于2002年的“抗击艾滋病、结核病和疟疾全球基金”每年投资超过40亿美元，用于支持全球100多个国家的抗击艾滋病行动。联合国艾滋病署致力于在全球范围内消除艾滋病，他们在联合国可持续发展目标中指出，预计在2030年前，达到“95-95-95”的目标，即95%的HIV携带者能够确诊，95%的确诊患者能够接受治疗，95%接受治疗的患者体内HIV复制明显得到抑制。
正如福奇所说，要想结束艾滋病大流行，我们应该从传染病和全球公共卫生的角度给予更多关注：“40年前，我们可以说是因为我们能力有限，所以没能够迅速意识到艾滋病的严重性；但今天，我们已经有了结束这场噩梦的工具。我们必须抓住机会，否则历史将给予我们最严酷的审判。”
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