最近热播剧《山河令》中的老怪物叶白衣食雪饮冰青春永驻，一旦开始食人间烟火便开始衰老。这自然是小说影视中的虚构情节，但是关于卡路里限制与健康和长寿的关系却是生物学一个重要的研究热点。史隽老师早在两年前就写过一篇科普文章，旧文重发，以飨读者。
撰文|史隽
看到对节食有质疑的题目，各位吃货有没有觉得很开心？暂时不要高兴得太早，看完了再说哈。
现代人生活好了，不再愁没肉吃，吃不饱的问题。反而是肥胖和各种代谢类疾病的流行成了大问题。大家开始考虑怎么吃才健康。
辟谷也开始流行。传统意义上的辟谷来自于古代道家养生中的“不食五谷”，就是不吃主食（五谷）。辟谷和现在西方的卡路里限制饮食倒是有一些相似。
卡路里限制饮食在近几年的生物医学研究中很火。很多研究说它可能可以延年益寿。
但是，卡路里限制饮食真的有效么？
最新的研究结果可能比你想的和以前读过的都要更复杂。
小鼠，猴子和人身上的研究都有了新的进展。感兴趣的听我来把各种对立的论据都拿出来看看吧。
什么是卡路里限制？
卡路里限制就是把每天摄取的热量控制在一个比较低的数值以下，但又要保持最佳的营养。没有营养的严格的热量限制是绝食，对人体不但没有好处，还有害！例如，可能会引起肌肉或骨密度损失。看看非洲饥荒的难民就知道了。
健康的男性平均每天需要大约2500千卡，女性需要2000千卡来维持体重。当然，这个量会受年纪、新陈代谢率、平时运动量大小的影响。
备注：通常所说的1千卡=1大卡=1000卡路里=4.184千焦 (kJ)
卡路里限制的饮食就是要把男性每天卡路里的摄取量降到1400千卡以下，女性在1200千卡以下。
那么，在保持营养的前提下，限制卡路里的摄入量到底有什么好处呢？
最直接的，就是在现代这个充斥着各种昂贵的保健品，和不靠谱的吹得天花乱坠的万灵油的社会里，提供了一个吸引人的简单方法。很便宜，除了吃货都可以做到，只要有意志力。
当然，从科学的角度，也有很多文献在动物模型里面证实，通过大幅度降低卡路里摄入量，生物体可以活得更长寿，更健康。它的抗衰老价值，从线虫到大鼠被很多研究证实，暗示可能对人类也会如此。
可惜，万事都有但是，最新的研究结果表明了，实际情况比我们原先想的要复杂得多。早先的很多研究设计上有很多被疏忽的漏洞。
另外，实验结果的衡量标准也转变了。传统上，延缓衰老的标志是中值和最长寿命的增加。健康状况的改善则被认为是能够长寿的显而易见的必要条件。最新的观念更加强调健康和降低疾病的发病率。即使一种疗法不能够延长绝对寿命，但是能改善健康状况，也被认为是一个非常有效的延缓衰老的例子。
活得久更要活得健康！
图：母校校训。上世纪50年代蒋南翔校长提出。真真走在科研前沿。
对于某些品系的小鼠，节食会短寿
早在1935年，就有研究人员发现某些大鼠吃卡路里限制的饮食以后，寿命延长了40％【1】。
早期对啮齿类动物的研究，大多用的是近亲交配得出的品系（品系可以简单理解成不同的颜色，白的，黑的，灰的等等）的鼠类，而且几乎在断奶以后就开始了，一辈子没吃爽过。
直到上世纪八十年代，才有研究表明，即使在成年以后开始节食， 也能有效延长啮齿类动物的寿命，虽然效果比不上一出生就开始的【2】。
类似的结果被很多实验室在好几个小鼠品系中重复。大家也因此得出结论：限制卡路里可以延长“所有”小鼠的寿命。
但是，一项新的研究显示，不同品系的小鼠对卡路里限制的反应并不同【3】。
研究人员分析了卡路里限制对41种不同品系的小鼠的影响。他们发现卡路里限制延长了小部分品系小鼠的寿命，但是更多品系的寿命反而缩短了（见下图）。此外，同一品系的雄性和雌性小鼠对节食的反应也不同。
这一点很重要，因为它显示卡路里限制可能不是对所有生物都是有利的。对很相近的不同品系的小鼠，都有不同的作用，甚至可能是有害的。
那么，对于和小鼠差别十万八千倍的人，节食又会有什么作用呢？不做实验的话，谁能保证结论的正确性？
这里有个题外话一定要说，现在微信上很多对论文的解读，把动物模型的结果想当然地推论到人，是非常不可取的。这是生物医学研究中的一个叫translatability（可转化性）的重要问题，指动物模型的结果有多少可以在人体中重复。没有最后的人体试验，谁都不能预测人会有什么反应。要不然药物研发也就不会那么有挑战性了。
猴子节食，健康指标提高了，但没有长寿
小鼠和人差别太大，那就来看看咱们人类的近亲——猴子吧。
恒河猴，是具有人类老化模式的灵长类动物。它的基因和人的基因有93%的相似度；身体内部构造也和人类高度类似；还有类似于人类的进食和睡眠方式。对比于人体试验，用恒河猴作研究模型的优势是，很多变量，包括生活环境和饮食摄入量，都可以人为的严格控制。
迄今为止，有三个独立研究看恒河猴对卡路里限制饮食的反应。
最早的研究是马里兰大学的一个研究组发表的【4】。这个研究其实是一个相关性研究。它分析了灵长类研究中心的117只恒河猴的健康记录，发现食物量不限的猴子的死亡几率是节食的猴子的2.6倍。但是这个研究的样本有很大问题，有109只随意吃的猴子（雌雄性都有,甚至还有得糖尿病的猴子），却只有8只节食的雄性猴子。
另外两个实验的主要目的就是测试卡路里限制对健康和存活率的影响。
实验从上世纪八十年代末就开始了，可是因为猴子的寿命比小鼠长多了，大约有30岁，结果直到2009年和2012年结果才被分别发表。
又一个但是，两项研究有不同的结果。
第一个研究是威斯康星国家灵长类研究中心（英文简写WPC）发表的，包括了76只恒河猴。卡路里限制对恒河猴有一些有益的健康效果，包括更年轻的外观；降低了因为心血管疾病，糖尿病和癌症这些主要由衰老引起的疾病的死亡率【5】；降低了由任何原因引起的死亡率【6】。
图：WPC研究中的两只恒河猴的对比。此后，这两只动物都已经自然死亡了。
另一个研究是由美国国家老年学研究所（英文简写NIA）做的，包括了121只猴子【7】。结果和上一个不同：卡路里限制不能增加存活率，虽然多项健康指标稍有改善。
2017年，这两个研究的科学家们联合发表了一篇新的论文，把两个实验进行直接的对比，看到底是什么原因造成了不同的结果【8】。这在科研领域其实很少见，此处撒花鼓掌。
这两个研究的细节有很多不同的地方，正是这些小的细节影响了最后的结果。我就给大家举几个我觉得最有启发的例子吧：
1. 不同的基因背景会影响对节食的反应。
两个实验用的猴子的来源地不完全相同，WPC的猴子主要来源于印度，而NIA的主要来源于中国/印度。每只猴子本身的基因也不同。这和人来自不同国家，每个人的基因也不一样类似。
2. 卡路里来源也有好坏的差别。
相对于WPC的食物，NIA的食物脂肪含量低，蛋白和纤维含量高，糖分也低。因此NIA连正常吃喝组的平均寿命也超过了一般的平均值。因此NIA节食的效果就没有那么明显。这提示了我们，即使不节食，健康饮食就对身体大有益处。WPC的团队认为他们的饮食更接近流行的“西式”饮食，比较写实。
3. 相比于雌性猴子，节食对减轻雄性的体重和脂肪含量的效果更显著。
在NIA的研究中，有六只雄性恒河猴的寿命超过了40岁（该物种有记录的最长寿命）。有一只雄猴子从16岁时（这类动物的油腻中年）开始饮食只有正常卡路里摄取量的30%。它现在已经43岁了，创造了该物种的长寿记录，相当于130岁的人。
4. 什么年纪开始节食对结果也有重大影响。
我前面说过，在啮齿类动物里面，节食开始的越早，寿命延长得越多。可是对于恒河猴，成年的猴子节食效果最明显。节食对老年猴子的效果很小，对青少年猴子似乎还有坏的作用（卡路里限制组比对照组的死得早）。
然而，两个实验都证实了，随意吃的对照组得与衰老有关的疾病的几率，是节食组的两倍多。节食显著降低了患癌症，心血管疾病和糖尿病的风险，对健康有益。
卡路里限制对人有效么？
最后看看人的数据吧。毕竟研究经验告诉我们，人的寿命延长比酵母，线虫，果蝇或老鼠要温和得多。很多能够延长动物模型的方法在人身上不是没有效果就是效果很低。
因为人的寿命比猴子更要长得多，真正的看卡路里限制是否延长绝对寿命的临床试验还没有，因为实在太费钱耗时了。
有一个叫CALERIE的人体临床试验证实了，短期（大约6个月）的卡路里限制对体重，脂肪含量，血糖代谢反应和心血管疾病都有益处【9-14】。
这些结果和在恒河猴身上看到的类似，确认了这两个物种对卡路里限制的基本反应一致，也许机理也会相同。
去年还有一篇发表在《科学转化医学》的论文,采用了一个实际操作更可行的方案，也许不用一辈子都节食【15】。
在这项研究中，志愿者遵循了一个精心设计的饮食方案：第一天吃50％卡路里的饮食（大约1100卡路里），接下来的四天吃卡路里只有正常水平的30％的饮食（约700卡路里），本月其余时间可以随便吃，持续三个月。
这个试验的设计者认为，治疗方案的效果不是来源于限制卡路里本身，而是在于后来的恢复过程。他们不推荐长期不间断的节食，认为可能会导致厌食症等负面影响。
这个试验里的饮食以100％植物为基础，卡路里和糖分含量低，但富含不饱和脂肪酸。
即使是每月只有五天节食，对于一些志愿者来说，也不容易坚持。有25％的志愿者没有坚持到最后。
三个月后，坚持下来的志愿者大部分体重减轻了，腰围变小，脂肪减少，血压降低。值得注意的是，肌肉的含量保持不变。就是变瘦了！
这些变化甚至在受试者恢复正常饮食三个月以后仍然能够保持。
数据的事后比较鉴定（post hoc analysis）发现，这个方案对志愿者里面肥胖或不健康的人来说，收益更大。比如，开始时血液里胆固醇含量超过199mg/dL的志愿者，三个月后胆固醇降低的值比相对健康的志愿者显著地多。同样的效果在多个指标上都看到了，例如，身高体重指数（BMI），收缩压，舒张压，葡萄糖，甘油三酯，低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。而且健康了！
但是这类人可能还需要每个月重复一次这个饮食方案，而健康并且经常运动的人每年只需要重复两次。还是要坚持~
我个人觉得即使不吃这个研究里面的特殊饮食，每个月在保持营养的前提下，适量节食一周，很有可能会获得类似的效果。这个试验如果能包括这样的对照组，数据才更完整有意义。
结 论
恒河猴和人体试验都显示了卡路里限制也许并不能够延长绝对寿命，但是各种健康指标有所改善。换句话说，健康寿命得到了改善， 让我们生命中健康的部分持续更久。
但是要长时间坚持计算卡路里并节食对人的意志力是个极大的挑战。
有个吃货朋友就认为，即使每天减少25％到50％的卡路里摄入量真的能够延长寿命，也活得没有人生乐趣，活得长又有什么意义。
我觉得吧，即使做不到严格的节食，不要胡吃海喝还是对的。饮食平衡多样化，在可以忍受的范围内适量少吃多运动，还是养生不二之选。
但是青少年应该对节食要慎重。至少NIA的研究中，节食对年轻的猴子似乎还有坏的作用。这个也可以理解哈，生长发育时候，还是需要足够的营养的。这时候，健康饮食很重要很重要。
参考文献
1. C. M. McCay, M. F. Crowell, L. A. Maynard, The Effect of Retarded Growth Upon the Length of Life Span and Upon the Ultimate Body Size: One Figure. The Journal of Nutrition 10, 63-79 (1935).
2. R. Weindruch, R. L. Walford, Dietary restriction in mice beginning at 1 year of age: effect on life-span and spontaneous cancer incidence. Science 215, 1415-1418 (1982).
3. C. Y. Liao, B. A. Rikke, T. E. Johnson, V. Diaz, J. F. Nelson, Genetic variation in the murine lifespan response to dietary restriction: from life extension to life shortening. Aging Cell 9, 92-95 (2010).
4. N. L. Bodkin, T. M. Alexander, H. K. Ortmeyer, E. Johnson, B. C. Hansen, Mortality and morbidity in laboratory-maintained Rhesus monkeys and effects of long-term dietary restriction. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 58, 212-219 (2003).
5. R. J. Colman et al., Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys. Science 325, 201-204 (2009).
6. R. J. Colman et al., Caloric restriction reduces age-related and all-cause mortality in rhesus monkeys. Nat Commun 5, 3557 (2014).
7. J. A. Mattison et al., Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study. Nature 489, 318-321 (2012).
8. J. A. Mattison et al., Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nat Commun 8, 14063 (2017).
9. E. P. Weiss et al., Improvements in glucose tolerance and insulin action induced by increasing energy expenditure or decreasing energy intake: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 84, 1033-1042 (2006).
10. C. K. Martin et al., Effect of calorie restriction on resting metabolic rate and spontaneous physical activity. Obesity (Silver Spring) 15, 2964-2973 (2007).
11. S. B. Racette et al., One year of caloric restriction in humans: feasibility and effects on body composition and abdominal adipose tissue. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 61, 943-950 (2006).
12. M. Lefevre et al., Caloric restriction alone and with exercise improves CVD risk in healthy non-obese individuals. Atherosclerosis 203, 206-213 (2009).
13.L. K. Heilbronn et al., Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial. JAMA 295, 1539-1548 (2006).
14.L. Fontana et al., Calorie restriction or exercise: effects on coronary heart disease risk factors. A randomized, controlled trial. Am J Physiol Endocrinol Metab 293, E197-202 (2007).
15.M. Wei et al., Fasting-mimicking diet and markers/risk factors for aging, diabetes, cancer, and cardiovascular disease. Sci Transl Med 9, (2017).
作者简介
史隽，笔名“随心所欲的猫”，现居美国波士顿。本科毕业于清华大学生物科学与技术系，在美国获得博士学位后加入某跨国知名药企从事药物研发。十余年中，带领团队与糖尿病、肌肉萎缩症等作斗争，近年来着重于抗衰老药物的研究和开发。个人微信公众号“怡然随心”，与您聊医疗保健的那些事。
本文经授权转载自公众号“怡然随心”。
