血液癌亦称血癌，就是我们平常说的白血病。白血病占恶性肿瘤总发病数的 5% 左右，患有这类恶性肿瘤的人，需要先进行连续化疗再进行骨髓移植，以用健康造血干细胞代替受损干细胞。我们都知道，交感神经可以调节造血干细胞生态位，但骨髓中伤害性神经元的贡献尚不清楚。
近日，阿尔伯特·爱因斯坦医学院和北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员在小鼠身上做了实验，并发现两个结果：1.伤害性感受神经元通过降钙素基因相关肽（CGRP，Calcitonin gene related peptide，人类用分子生物学方法发现的首个活性多肽）的分泌可以诱导造血干细胞动员；2.辣椒素触发伤害性神经元的激活，从而显著增强了小鼠造血干细胞动员能力。
图 | 辣椒（来源：Pixabay）
研究成果发表在 Nature，第一作者是阿尔伯特·爱因斯坦医学院细胞生物学系的 Xin Gao；通讯作者有两位，分别是来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校细胞生物学与生理学系 Kathleen M. Caron 教授、和阿尔伯特·爱因斯坦医学院细胞生物学系和医学系的 Paul S. Frenette 教授。
图 | 相关论文（来源：Nature）
神经协作维持造血干细胞
降钙素基因相关肽是已知最强的血管舒张肽，具有下降血压、降低外周阻力、肾动脉舒张、增加肾血流量等作用。
论文一作 Gao 说：“我们用免疫荧光法分析了 TUBB3（tubulin beta 3 class III）在骨髓中的总神经密度，分析显示大多数染色区域（约 77%）由降钙素基因相关肽标记的伤害性神经组成。”
图 | 伤害性神经元促进造血干细胞动员
Gao 表示：“我们想研究造血干细胞从骨髓中迁出的详细机制。”一般来说，伤害感受器神经元分泌两种主要的神经递质：降钙素基因相关肽和 P 物质（广泛分布于细神经纤维内的一种神经肽）。
研究人员评估了这些神经递质以及肾上腺素能信号对造血干细胞调节的特定作用。最终发现，降钙素基因相关肽是伤害性神经元分泌的主要神经递质分子，而不是 P 物质。通过施用 β-肾上腺素能受体激动剂、或持续增加降钙素基因相关肽，也可恢复造血干细胞（HSCs）的数量，这进一步表明伤害性神经和交感神经，形成了稳态调节造血干细胞功能的整合传出神经支配网络。
降钙素基因相关肽可作用于造血干细胞
“为了确定哪些细胞是伤害感受器的靶标，我们首先测量了各种基质和造血成分中受体活性修饰蛋白 1（RAMP1）的表达水平。”Gao 说。“结果观察到降钙素基因相关肽直接影响造血干细胞，诱导造血干细胞表面形成由降钙素受体样受体和受体活性修饰蛋白 1 组成的异源二聚体受体，（从而）促进造血干细胞流出。”
图 | 受体活性修饰蛋白 1 直接在造血干细胞中发出信号
降钙素基因相关肽可促进造血干细胞流出
在造血干细胞维持中，降钙素基因相关肽与肾上腺素能信号起着协同作用，因此研究人员想了解降钙素基因相关肽在造血干细胞动员中的作用。研究发现，用降钙素基因相关肽治疗相关疾病，会让骨髓细胞外液中降钙素基因相关肽水平明显增加，由重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员的造血干细胞的数目也可得到显著增加。
而造血干细胞在采集前，通常要注射重组人粒细胞集落刺激因子，它可以选择性地作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖分化，增加外周血中性粒细胞的数量和功能。Gao 等人发现，使用重组人粒细胞集落刺激因子和普乐沙福（Plerixafor）两者治疗相关疾病后，降钙素基因相关肽可以大大改善造血干细胞动员能力。
此外，重组人粒细胞集落刺激因子对造血干细胞的动员部分，主要受周围交感神经源性去甲肾上腺素信号调控，而伤害感受器神经元在骨髓微环境中的释放，也可能影响重组人粒细胞集落刺激因子诱导的造血干细胞动员的可能性。
辛辣食物可促进造血干细胞动员
有趣的是，研究人员从某些辛辣食物会触发伤害性神经元活化这一原理中，提出了辛辣食物会引起造血干细胞动员的设想。为探索这种可能性，研究人员给小鼠喂食含有辣椒素的食物，虽然老鼠可能并不喜欢。但是通过实验证明，食用辛辣食物的小鼠中重组人粒细胞集落刺激因子诱导的造血干细胞排放，明显高于用普通食物喂养的小鼠。
重组人粒细胞集落刺激因子的给药常伴有骨痛，疼痛可能是由伤害性神经元的激活引起。另据悉，三种靶向降钙素基因相关肽的抗体药物，最近已被 FDA 和欧洲药品管理局批准用于治疗偏头痛。
