进化的肉毒杆菌毒素或可用于治疗一系列疾病，包括神经大脑损伤、肌肉损伤和严重的炎症。
近日，美国哈佛大学和Broad研究所的科学家们在《科学》杂志上发表论文称，他们可以在实验室里使肉毒杆菌毒素快速进化，使其靶向多种不同蛋白质，并由此创造出一套定制的、具有超选择性的蛋白酶。它们或许有助于神经再生，调节生长激素，平息严重的炎症或抑制细胞因子风暴。
在这项研究中，科学家们取得了两个“首次”，首先，他们成功地重新编程了蛋白酶，能够切割全新的蛋白质目标；此外，他们还着手解决了“生物学上的经典挑战”：设计了能够进入细胞的治疗方法。肉毒杆菌毒素可以大量进入神经元，帮助治疗各种神经疾病。
目前，该研究团队进化出的定制蛋白酶能根据指令切割特定的蛋白质。“这使‘编辑蛋白质组’成为可能，也补充了最近快速发展的基因组编辑技术，”霍华德休斯医学研究所的研究员、Broad研究所的核心教员David Liu说。
现有的基因编辑技术通常针对由基因突变引起慢性疾病，纠正基因错误后，症状就会消失。但一些急性疾病（比如中风后的神经损伤）并非由基因突变引起。这就是蛋白酶疗法的由来：该蛋白有助于增强身体机能，使一次性治疗治愈神经损伤等疾病成为可能。
“但我们缺乏制造切割目的蛋白的蛋白酶的技术，因此，蛋白酶没有被广泛用于治疗。”Liu说。
在这项研究中，科学家们利用Liu实验室开发的PACE（噬菌体辅助连续进化，可以快速进化出具有重要特征的新蛋白质）平台，首先教会了“混杂”蛋白酶（自然靶向大量蛋白质的蛋白酶）停止切割特定的目标，变得更有选择性；随后又教会了蛋白酶识别一个全新的、超出其自然能力范围的目标。
随后，研究人员从三种肉毒杆菌毒素中进化出了四种蛋白酶，它们不再切割原始目标，而是以高水平特异性切割新目标，同时也保留了自身进入细胞的能力。Blum说：“理论上，我们得到了一种强大的工具来开展细胞内治疗。”
虽然这项工作为新蛋白酶的快速生成提供了坚实的基础，但它与真正的临床治疗还有一段距离。此外，这些蛋白也并非治疗慢性疾病的理想方法，因为随着时间的推移，人体的免疫系统会将它们视为外来物质，对其展开攻击及清扫。而且进化的肉毒杆菌毒素寿命较短，这可能会降低其有效性。
不过，由于免疫系统需要一定时间来识别外来物质，蛋白酶可能会在临时治疗中奏效。
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编译：花花
审稿：西莫
责编：陈之涵
期刊来源：《科学》
期刊编号：0036-8075
原文链接：
https://medicalxpress.com/news/2021-02-miracle-poison-therapeutics.html
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