波恩大学化学家开发可持续催化工艺,缩醛合成更容易、更环保

缩醛是一种非常重要的化合物,它广泛地应用于一些药物的生产制造领域。

前不久,一篇发表在 Angewandte Chemie 杂志上的论文显示:波恩大学的化学家已经开发并优化了可持续的催化工艺,用于从苄基醚和苄基胺与侧链环氧化合物合成缩醛,同时在实验过程还借助了计算机进行模拟。实验证明,这种新方法使得缩醛的合成更容易、更环保。

图 | 将苄基醚原子转化为缩醛(来源:Angewandte Chemie)

该反应的特点是单电子步骤的催化作用,氧化加成的环氧化物开孔,自由基转移步骤的氢原子转移生成苄基,还原消除步骤的有机金属氧反弹。值得注意的是,该反应是基于自然界中经常发生的一种反应机制,但迄今为止很少用于化学合成。

缩醛生产的关键步骤是两个氧原子与一个碳原子的键合。一般而言,化学家用氧化来达到这种效果,强氧化剂通常通过在反应过程中释放一个氧原子来实现这一点,其余的氧化剂则在合成后处理掉。

“然而,在我们的研究过程中,我们描述了一种被称为原子经济的途径,这意味着它不会产生废物,”波恩大学 Kekulé 有机化学和生物化学研究所的 Andreas Gans?uer 教授解释道,“起始分子本身已经含有氧化所需的氧原子,我们开发的催化作用只是转移分子中的氧,从而生成缩醛。”

起始分子包含一个所谓的环氧基,类似于一种“三角形”,其中两个角由碳原子形成,第三个角由氧原子形成。这样的三环结构受到很大的张力,因此在氧原子处很容易断裂,环氧树脂就像压缩弹簧一样储存必要的反作用力。

图 | 将苯甲醚原子转化为缩醛(来源:Angewandte Chemie)

基于自然模型的催化工艺

为了实现这一目标,就需要使用合适的催化剂。

形象地说,氧原子有两个“臂”,它们可以与之形成键。如果环氧环断裂,其中一只手臂就会自由,催化剂暂时与之进行结合,于是这便引发了一系列分子内部的结构重排。在这个序列的最后,氧原子再次释放催化剂,并与所需的碳结合。“这一步被称为氧反弹”,Andreas Gans?uer 教授补充道。

迄今为止,这种反应机制很少用于化学合成,这与自然界的情况截然不同,自然界中经常发生这种反应。例如,肝脏利用“氧反弹”来分解毒素,当然这也需要催化剂,即所谓的 P450 酶,这种催化剂的活性中心含有一个铁原子。“我们的催化剂的核心包括一种常见的无毒金属,即钛。”波恩大学物理与理论化学研究所的 Stefan Grimme 教授解释说。

图 | 自由基 IIa- 顺式?(a,b)和 IIa-反式?(e,f)的 3D 结构(来源:Angewandte Chemie)

在计算机上模拟催化剂调节

在合成缩醛的过程当中,氧原子被钛吸收,然后再释放它,只有当它将氧与自身结合得足够强而不“依附”太多时,这种方法才会有效。为了适当地调整它的氧亲和力,钛被结合到某些分子,根据结合对象的不同,金属具有更强的氧化性或更容易被还原。

现在最合适的“调谐分子”则是在计算机的帮助下选定的。这里就不得不提到 Grimme 教授研究小组的贡献了,他们开发设计了强大的计算机算法,可以非常快速地模拟催化剂的性能。

依托于计算机的计算和模拟,使得化学家在研究中能够优化他们的催化剂,使其完全将原料转化为所需的缩醛。

理论和实验在质量上相一致,可见对于这种机理研究,计算机模拟对构象空间的自动探索至关重要。“结果很好地证明了实验和理论之间的密切合作,对于开发可持续的催化方法是多么有用。”Andreas Gans?uer 教授说道。