编者按：
早产儿在关键的发育时期会出现营养危机，出生后营养不良和生长迟滞是新生儿重症监护病房的常见并发症。然而，越来越多的证据表明，男孩和女孩对孕产妇营养的反应不同，而且其母亲的母乳成分因胎儿性别而异，早期的新生儿营养干预对男孩和女孩的影响也不同。
今天，我们共同关注早产儿的营养问题。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
要点
本综述调查了逐步增加的证据，表明男孩和女孩在出生前对营养压力的反应是不同的，母亲的母乳成分因胎儿性别而异，并且营养干预根据婴儿的性别而有不同的反应。
对于早产的男婴和女婴给予了未考虑性别差异的标准营养支持，而且很少有新生儿营养研究考虑婴儿性别对结果的影响。
通过为早产的男婴和女婴优化早期营养，我们可能会改善两种性别的不良风险结果。我们建议未来对新生儿营养干预的研究应考虑婴儿性别。
引言
尽管早产儿依赖肠内或肠外营养，但最佳营养素摄入量的证据基础是有限的，并且都基于共识[1]。尽管如此，早产儿的营养被认为是不良新生儿、儿童和成人结局的潜在可改变因素。
早期宏量营养素的摄入和出生后的生长模式与神经发育不良和长期的代谢风险相关，并且人们越来越认识到，这可能是胎儿程序化发育的关键时期，因此，生长的“数量”和“质量”都很重要[2]。
男婴和女婴都容易受到营养缺乏的影响，但可能有不同的营养需求[3]。如果营养不足就会造成伤害，营养需求得到满足则会拥有良好的结果，而普遍的营养干预可能会对早产的男婴和女婴产生不同的影响。
因此，婴儿的生物性别（而不是社会性别，这是一种与生物性别不一样的自我认知，不适用于胎儿/新生儿）可能是向新生儿提供营养时需要考虑的一个重要因素。
新生儿结局的性别差异
近 50 年来，人们已经认识到男孩早产的脆弱性更高[4]。
来自国际新生儿网络的大量观察性研究表明，早产婴儿的总体发病率和死亡率正在改善，男孩的改善速度比女孩快[5,6]。但是，早产男孩的新生儿死亡率和发病率[6,7,8,9]以及后来的神经发育不良的风险[10,11,12]仍然高于女孩。性别也是预测在出生时具有极低体重的成人年患有代谢综合征的一个重要预测因子[13]。
胎儿性别的影响
男性脆弱性背后的生物学因素尚未完全阐明，但胎儿的性别介导了头三个月的妊娠结局差异。在怀孕的前三个月，胎儿的身体大小就存在性别差异[14]，并且从胚胎发育的囊胚阶段开始，新陈代谢就存在性别差异[15]。这表明男性可能对促进生长的影响反应更大，因此更容易受到营养供应不足的影响。
怀有男性胎儿的孕妇更有可能受到代谢和心血管并发症的影响[16]，并且更有可能是较短的妊娠[17]。
动物研究表明，在怀孕期间，来自母亲的营养应激源会引起胎儿的性二态反应[18]。在大鼠模型中，母亲营养不良导致胎儿生长受限仅在雄性后代中导致高血压，因为证据表明在断奶后只有生长受限的雄性幼崽的抗氧化能力降低[19]。
利用类似孕产妇营养不良引起的胎儿生长受限的绵羊模型表明，生长受限的雌雄胎儿之间参与葡萄糖稳态的基因表达存在差异[20]，仅在生长受限的雄性个体中发现肝重量减少，并发生影响肝糖皮质激素受体表达的表观遗传变化[21]。
在绵羊和狒狒模型中，在母性营养不良的程度相同的情况下雄性胎儿的生长轨迹均降低[21]。在狒狒中，只有雄性对这种压力做出反应，其会改变体成分，增加棕色（产热）脂肪的产生。
新生儿体成分与代谢的性别差异
尽管在人类青春期，经常有报道表明，体成分在不同性别间存在差异[23]，但对足月新生儿的研究表明，这些体成分的差异实际上在出生时就存在，性别是足月儿使用空气置换容积描记法测体脂率时的有力预测因素[24]。
最近一项使用空气置换容积描记仪对 440 名健康足月新生儿进行的研究发现，脂肪重量在男孩和女孩之间没有差异，但男孩的去脂体重明显更高[25]。在早产儿中，神经发育结果的改善与去脂体重的增加有关，但与脂肪增加无关[26]。与早产儿相比，足月同龄人的体脂率更高[27]，并与儿童时期的血压升高有关[28]。
在考虑长期代谢风险时，脂肪组织是一个值得关注的目标，因为雌激素介导的脂肪沉积的差异被认为是导致性别之间成年代谢风险差异的原因[23]。而且在学龄前儿童[29]和早产的年轻人[30]中已经描述了性别、孕龄和肥胖之间的相互作用。
动物模型已经被用来探索性别、胎儿生长和产后饮食之间的相互作用是否会改变长期代谢风险。生长受限的羔羊在断奶后采用增肥饮食的研究证明仅雌性内脏——皮下脂肪比率增加[31]。
在关键发育窗口期，即使是短暂营养操作，也可能通过性别特异性的遗传变化改变终生代谢风险，这一点在一项对足月产羔羊补充大量营养素的随机试验中得到了证明[32]。
出生后仅 2 周接受营养补充剂的雄性羔羊在 4 个月大时进行测试时，与同性对照相比，胰腺细胞中的基因表达发生了变化，葡萄糖耐量也发生了改变。接受营养补充的雄性羔羊表现出了较差的葡萄糖耐量，而雌性羔羊却表现出了较好的葡萄糖耐量。
在患有高血糖的早产儿中，在相同血糖浓度下，女孩的内源性胰岛素分泌几乎是男孩的两倍[33]。女孩内源性胰岛素释放的变异性较高，血糖浓度与胰岛素分泌率之间的相关性更强，表明她们可能表现出更高的代谢灵活性，因此可能比早产男孩更迅速地适应其产后营养环境。
营养干预研究中的性别差异
仅有少数早产研究报道了性别对生长和神经发育的影响，大多数研究表明男孩需要更高的营养。
Poindexter 等人研究发现[34]，超低出生体重（ELBW，<1000 g）男婴在出生后 5 天内静脉注射较少的氨基与 18 个月时头围（cm）较小有关，而在女婴中则不相关。
另一些研究表明，仅在早产男孩中，出生后前两周静脉注射的能量和氨基酸摄入量较低，与前 5 周体重增长速度（g/kg/天）较低有关[35,36]。
Van den Akker 等人研究[37]报道了更多的极低出生体重（VLBW，<1500 g）男孩，而非女孩，在出生后第一周接受较高氨基酸摄入后，在校正年龄 2 岁时神经发育正常。然而，在较高的氨基酸摄入量干预后神经发育正常的的幸存女孩中，智力发育指数得分似乎较低。
Lucas 等人[38]在出生后 48 小时内随机抽取 424 名早产儿（出生体重<1850 g）以标准婴儿配方奶粉（1.45 g/100 mL 蛋白质和 68 kcal / 100 mL）或早产儿配方奶粉（2.0 g / 100 mL 蛋白质和 80 kcal / 100 mL，高钠、钙、磷、铜、锌、维生素、肉碱和牛磺酸）喂养约 4 周。
早产儿配方奶粉组在校正年龄为 18 个月时有较好的生长和神经发育，但在 8 岁时，两组的智商测量值不再有差异。当按性别分析时，早产儿配方奶粉对运动发育指数的有益影响对男孩而言是显著的，而对女孩则不是[39]。
在一项针对足月儿的小型随机对照试验中[40]，也已报道了强化婴儿配方奶粉与标准婴儿配方奶粉对生长的影响存在差异，食用强化婴儿配方奶粉的女孩 9 个月时的身长（cm）明显大于男孩。
在一项对 125 名婴儿（出生体重≤1750 g，胎龄≤34 周）的婴儿进行的研究中，婴儿在出院后采用足月或早产儿婴儿配方奶粉进行喂养，并在校正年龄为 6 个月时，使用双能X线吸收法测定体成分进行比较[41]。
结果表明，早产儿配方奶粉喂养的婴儿去脂体重和脂肪量增加，体成分存在显著的性别差异。男孩骨面积和骨矿物质含量高于女性，并且在出院、足月、6 个月和 12 个月时，男孩的去脂体重均高于女孩。
一项关于宏量营养素补充剂对早产儿后期生长影响的随机和半随机对照试验的系统回顾和荟萃分析发现[42]，在学步儿童中，补充了宏量营养素的男孩比没有补充的男孩有更高的身长/身高，但女孩之间没有差异。
此外，性别和补充营养素与幼儿的体重、头围或童年时期的身体质量指数间没有显著的关联。这可能表明男孩比女孩需要更高的营养摄入量来支持最佳的线性生长和身体组成。
在另一项针对正常发育的早产儿进行的小型研究中[43]，进行了为期 4 周的营养干预以增加出生后不久的肠内蛋白质和能量含量，结果发现这一干预措施只会影响十几岁男孩的大脑结构。脑部磁共振成像研究显示男孩尾状核的体积增加，但女孩的尾状核体积没有增加。
有一种看法认为，男孩的成长状况不佳是因为身体状况不佳[44]。
然而，在最近一项针对 434 名极低出生体重（ELBW）婴儿进行的队列研究中[45]，虽然存在男孩比女孩更少达到预期身长的趋势（定义为从出生到 36 周的 Z 分数变化在 ?0.8 和 0.8 之间），但从出生到校正年龄 36 周之间没有发现性别之间的 Z 分数变化存在显著差异。
在这一队列中，男孩和女孩被归类为不健康或营养充足的人数没有显著差异。
同样，在早期纳入 478 名婴儿（出生前<30 周孕龄或出生时体重＜1500 g）的队列中，我们也发现从出生到校正年龄 36 周的婴儿体重、身长或头围没有显著的性别差异。
Alur 等人研究发现[46]，尽管从静脉营养到肠内营养的过渡过程中能量和蛋白质摄入量相似，但仅在极低出生体重女孩中发现，能量摄入量与体重（百分比变化）相关，男孩却没有。
该小组还报告说，与极低出生体重女孩相比，极低出生体重男孩需要更少的能量和蛋白质保持体重在出院时大于第 10 个百分点。母乳量被用来估计营养素的摄入量。因此，结论只能是男孩需要较少的母乳量以保持出院时体重大于第 10 个百分点，这不一定是一个适当的生长测量标准[47]。
当讨论这些研究中不一致的发现时，应该考虑两个重要的方面。在最近的研究中[3,45,46]，肠内摄入主要是母乳，而不是婴儿配方奶粉，同时也很少或根本没有混合的供体乳。因此，母乳中的营养摄入量经常使用不同的参考值进行估算[48]，并假设男孩和女孩的营养摄入量是相同的，然而事实可能并非如此。
此外，上述研究中的增长以各种不同的方式进行评估，例如 cm、g/kg/天，出院时的重量或百分位数变化保持在第十个百分位以上。
由于胎儿生长速度的性别差异得到了公认[49,50]，因此在两个时间点之间通过Z得分变化进行的生长评估可以在测量时根据性别和胎龄进行调整，比以前使用的生长评估方法更准确地评估了不同性别的生长差异，这也可能解释了按性别得出的生长结果不一致的原因。
母乳中的性别差异
在人类婴儿中，母乳喂养是理想的营养形式，并且与足月儿和早产儿的一系列有益的神经发育和代谢结果相关[51]。
动物[52]和人类[53,54]的研究都有证据表明，母乳的成分可能会因后代性别的不同而有所不同。有趣的是，据报道，母乳可以为男孩提供更多的脂肪（39％）和能量（24％）[54]，但这还需要进一步的研究。
宏量营养素并不是母乳中表现出性别差异的唯一成分。据报道，母乳中的免疫球蛋白含量、糖皮质激素浓度、激素含量和菌群的组成也因性别而异[55,56]。
如果胰岛素样生长因子、糖皮质激素等激素因子因性别不同而不同，那么这也会影响生长[57]。
事实上，如果母乳成分因后代性别而异，那么这既可以解释在以全营养为主的母乳研究中性别之间没有生长差异[3,45,46]，也可以解释男孩和女孩接受相同静脉注射营养或已知成分的婴儿配方奶粉干预的研究中的生长差异。
肠道不成熟可能会限制早产儿早期肠道营养的供应，单靠母乳可能不能满足他们生长的高营养需求。为早产儿补充母乳中存在的宏量营养素是司空见惯的，但很少有研究报告特定性别的结果，这一问题将在即将进行的患者数据荟萃分析中解决[58]。
一项在早产儿出生后直至足月补充二十二碳六烯酸（DHA）的大型随机试验表明[59]，只有在校正年龄 18 个月大的女孩中，高（1％）的 DHA 含量与智力发育指数得分之间存在关联。长期随访再次显示，补充 DHA 只与女孩的生长有关。然而，7 岁时补充较高的 DHA 与父母报告的执行功能和行为之间的关系是负相关的[60]。
未来研究
目前管理早产儿营养输送的方案没有考虑婴儿性别。一种标准化的早期营养方法已被证明提供的宏量营养素含量接近推荐的每日摄入量[61]。尽管接受一样的营养，但男孩产后发育迟缓的风险更高[62,63]，表明一刀切的方法可能不会优化具有不同潜在竞争营养需求的男孩和女孩的结局。
早产男孩和女孩在早产后的关键发育期对营养干预的反应似乎不同，支持这些差异的生物学机制可能从胎儿早期就已存在。早产儿需要针对性别的特定静脉营养液、母乳强化剂或母乳替代品来优化他们的生长和发育，这是一种廉价且易于实施的改善健康的干预措施，特别是对于早产男孩。
然而，这些营养干预措施应该是什么，以及将这些新出现的证据转化为临床实践的能力，都受到了许多将性别与早期营养影响联系起来的分析的后发性的阻碍，以及许多研究未能将性别视为婴儿对营养干预的反应中的一个重要变量，而不仅仅是潜在的混杂因素。
这种缺乏预先指定的、针对性别的分析绝不是新生儿研究独有的[64]，但如果我们要提供改善神经发育和代谢结果的营养干预措施的话，准确地描述性别之间潜在的营养需求竞争是必不可少的。
未来对新生儿营养的研究应遵循医学研究所（Institute of Medicine）在其 2001 年的报告“探索对人类健康的生物学贡献：性别重要吗？”中提出的建议[65]，详见表 1。
表1：对未来研究的建议
●避免将生物性别和社会性别混为一谈
●报告性别相互作用或设计可按性别分析结果的研究
●在可能的情况下，在动物研究中使用两性报告
●报告所有细胞系（包括胎盘)）的性别
●鼓励和支持关于性别差异的跨学科研究
总结
营养是影响早产儿神经发育不良和代谢紊乱的潜在因素。越来越多的证据表明，男孩和女孩在对胎儿营养不良的反应、新生儿的体成分、母乳成分以及早期生命宏量营养素摄入量和长期代谢风险等方面存在重大差异。
然而，很少有关于新生儿营养干预措施的研究将婴儿的性别作为一个重要变量，预先指定的性别特异性分析也很少。计划进行的新生儿营养干预研究应考虑男孩和女孩可能有不同且相互竞争的营养需求。
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