编者按：
近年来，随着微生物组研究的兴起，益生菌备受关注，相关临床试验也不断增加。那么，益生菌领域的研究人员正在研究什么？临床试验需要注意什么？
今天，我们特别编译了发表在Nutrition Outlook杂志上关于全球益生菌临床试验的分析报告，该文讨论了益生菌临床试验的主要研究领域以及该如何设计益生菌临床试验等问题，希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。
① 益生菌临床试验
人体微生物组与宿主之间的共生关系，是广大研究人员正在探索的课题。
从胃肠病学、免疫学、微生物学到营养学、食品科学等一系列学科的研究人员都对一个研究课题兴致勃勃——“益生菌对人类健康的改善和治疗潜力”。
而这些益生菌研究的基本原理，是试图利用益生菌在增强宿主稳态方面的潜在作用，来促进人体健康。
本文概述了目前全球益生菌临床试验的概况，这些临床试验研究了益生菌改善人体健康的潜力。我们公司——合同研究组织（CRO）Vedic Lifesciences，分析了一个含有过去五年的益生菌临床试验的大型数据库。
我们的医疗团队分析了大约 400 项研究，对益生菌研究的当前趋势进行了深入评估，主要包括：这一研究领域的领先国家、益生菌研究最多的医疗保健学科、相关临床试验的行业参与度、相关研究的首选研究人群以及其他参数。本报告可能是现存的关于这个问题最全面的报告。
② 研究范围
本报告所涵盖的研究均来源于 clinical trails，时间范围为 2015 年 1 月 1 日至 2019 年 11 月 30 日，并要求标题中出现关键词“益生菌（probiotic）”。
最终，本报告共纳入 392 项研究，累计覆盖 44360 位志愿者。本报告将重点关注益生菌临床试验的趋势，以为设计与此类产品/健康领域相关的临床研究，提供相关建议。
③ 研究结果
图1. 益生菌干预措施研究的热门十大健康领域。人们已经对益生菌进行了大量的研究，但对于它们是否在各种健康状况下都有益和安全，仍有很多需要了解的地方。
益生菌在多种健康目的上都显示出了良好的前景，包括预防抗生素相关腹泻（包括艰难梭菌引起的腹泻）、预防早产儿坏死性小肠结肠炎和败血症、治疗婴儿腹绞痛、治疗牙周病，以及缓解溃疡性结肠炎。
毫无疑问地，最热门的益生菌研究领域还是胃肠道（GIT），相关疾病包括短肠综合征、溃疡性结肠炎、胀气、幽门螺旋杆菌感染、抗生素相关腹泻和便秘症状等。研究对象包括患有吞咽困难的老年人、肠道通透性增加的老年人，以及患有与压力相关的 GIT 疾病的大学生等。
在口腔健康方面，益生菌研究相关的疾病，主要包括牙周炎、龋齿、牙龈炎、术后并发症、口臭、种植体周围炎、错颌畸形等。
另一个常见的益生菌研究领域，是大脑健康，相关疾病或症状包括压力、情绪、焦虑、抑郁、痴呆、强迫症（OCD）、精神疲劳、注意力缺陷/多动障碍（ADHD）和帕金森症。
另外，婴儿健康也是益生菌研究的重点领域，相关症状包括新生儿高胆红素血症（黄疸）、分泌性中耳炎（OME）、急性腹泻、发育迟缓、呼吸道感染（如肺炎和支气管炎）、严重急性营养不良和婴儿腹绞痛。仍在发展中的益生菌研究领域，包括体重管理、饮食失调、代谢综合征和免疫等。
图2. 临床研究的状态分布，包括研究已经完成（completed）、处于进行状态但不再招募受试者（Active, not recruiting）、定向招募（Enrolling by invitation）、尚未招募受试者（Not yet recruiting）、正在招募受试者（Recruiting）或处于未知状态（Unknown status）。本报告排除了由于资金不足、招募问题、纳入/排除标准不完善等各种原因，而被撤回、终止或暂停的研究。
图3. 研究受试者数量的分布情况。
让我们来看看一些较小型的益生菌研究（受试者数量为 1~20）。这些小规模的研究也被称为概念验证试验，正在不同的健康领域中进行，从用来“平静”你的头脑的益生菌，到为缺铁的孕妇补充益生菌。
有趣的是，纽约的一家医疗机构目前正在参与一项前瞻性试验，以观察益生菌制剂对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者炎症和粪便状况的影响。这项试验将评估患者的血清细胞因子水平，包括 IL-10 和 IL-17。
与小型益生菌试验的研究目标不同，大型的益生菌研究往往集中于经过验证的领域，如骨关节炎、血压管理和尿路感染（UTI）等。
总的来说，本报告建议，首先进行试点研究来探索一个新概念，确定概念/效应后，在特定研究人群中进行更大规模的研究。更大规模的研究，可能涉及更多的次要目标、测试、手段或生物标志物。
图4. 生活在不同国家的人们，遵循不同的生活方式和饮食方法，所以关于临床试验的一项原则是：必须在目标市场所在的国家进行临床研究。根据需求编写临床研究方案，严格监控饮食习惯、锻炼习惯和其他文化习俗，以保持整个试验的一致性。
美国作为膳食补充剂的中心，拥有最先进的诊所、医院和病理学实验室，因此成为益生菌研究的领先国家之一；然而，目前世界各地的研究人员都在进行大量高质量的研究，包括欧洲、亚洲和南美洲。
由于中国庞大的人口规模和充足的研究经费，中国已经成为进行临床研究的主要国家之一。像印度和马来西亚这样的国家，也可能会成为益生菌研究的主要国家。
另外，需要注意的是营销团队通常会催促临床试验的负责人更快地完成研究，这样数据就可以用于促销目的。而这就是快速招募、严格进行项目管理和按时提交报告的目的所在。
为了实现这一目的，每个国家都有相应的优点和缺点。理想的研究地点，取决于研究要求、预算限制和赞助商的地理需求。例如：一项测试皮肤健康补充剂对皮肤弹性、水分、松弛等影响的研究，需要将皮肤暴露在空气污染中，那么，最好是在印度孟买这样的地方进行，因为那里的空气质量指数为 635，被认为是有害的。
图5. 在过去五年注册的益生菌研究中，大多数（81%）研究都同时接受男性和女性作为研究对象，这与世界上大多数需要性别多样性的研究一样；然而，一些针对性别的保健领域，确实需要严格的纳入/排除标准，从而限制了招募的速度。这些严格的纳入/排除标准，确保了良好的结果和更少的异常值/偏差。
测试益生菌菌株对女性相关疾病治疗效果的研究，临床试验都以女性为中心，主要包括尿路感染、阴道念珠菌病、多囊卵巢综合征（PCOS）、妊娠相关疾病、更年期症状和骨骼健康等。
很少有益生菌研究只关注男性志愿者，而那些只关注男性的研究，主要检测的是肌肉损伤的标志物，以及运动引起的肌肉损伤后的表现。女性通常被排除在这些研究之外，以避免数据的巨大偏差。此外，女性在运动/健身相关研究中的反应也会不同于男性。
所以，益生菌研究中正确的性别组合，取决于研究的目标声明、期望的效果和目标受众类型。
图6. 美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家补充与综合健康中心（NCCIH），在 2012 年进行的全国健康访谈调查（NHIS）显示，除维生素和矿物质外，益生菌或益生元是美国成年人第三大最常用的膳食补充剂。研究还发现，美国成年人使用益生菌的数量，在 2007 年至 2012 年间翻了两番。
益生菌消费的增长，在很大程度上是由于益生菌产品在新领域的扩张、对益生菌产品的密集研发，以及产品创新，所有这些都是由市场的顶级供应商精心策划的。
越来越多的学术机构和膳食补充剂公司，正投入到这个不断增长的领域里去。在过去的五年里，益生菌市场的主要参与者，如毕芙丹（Bifodan）、拜奥、科汉森、达能、拉曼、雀巢和 Probi，都对临床研究进行了投资，以证实他们的产品声称的功效。全球医疗保健专家的巨额投资，预示着这个行业以及未开发市场的巨大潜力。
图7. 不同研究的干预时间。确定益生菌研究的目标干预时间，实际上取决于作用的发挥、作用程度/作用大小和期望的声明。对于益生菌研究，很少有干预时间少于一周的，因为益生菌需要一段时间才能发挥作用；然而，在效果可以更快显现的领域，也有时间较短的研究，如肠胃胀气（早在4小时，就可发挥作用）、诱发性普通感冒（5 天）、急性应激（2.5 小时），以及葡萄糖耐量（120 分钟）。最常见的干预时间为 1~12 周。
时间较短的益生菌研究主要包括：评估健康成年人对益生菌补充剂的耐受性（10 天），或者检查一个月的益生菌处理对精神疲劳的影响。
中等干预时间的益生菌研究，主要是骨关节炎（6 周）、高血压（8 周）、牙周炎（12 周）、戒烟后戒断症状的影响（14 周）和抑郁症状（16 周）。
对于益生菌发挥作用所需时间较长的特殊情况，则通常需要更长时间的研究，如晚期慢性肾病（20 周）、ADHD（24 周）、妊娠期肥胖（28 周）、不孕症（30 周）、体重维持（36 周）、坏死性小肠结肠炎（40 周）。
通常需要持续一年或更长时间的研究，涉及糖尿病的治疗、幽门螺旋杆菌的根除、预防早产、儿童呼吸道感染的治疗、IBS-D（导致腹泻增加的肠易激综合征）的治疗，以及绝经后早期健康妇女骨密度的改善等。
图8. 最近的趋势表明，益生菌研究平均需要 1~2 年的时间才能完成。考虑到完成一项益生菌试验需要很长一段时间，在设计一项益生菌研究时，提前做好计划不仅是必要的，而且是至关重要的。
完成一项研究所需的时间取决于以下因素：临床试验用品（研究产品和安慰剂）的准时供应、进行研究的机构（如大学或 CRO）所积累的经验、专业知识和技能、选择研究地点和准备机构审查委员会（IRB）审查的所有文件所需的时间。
IRB 所需的时间：一些国家的流程比其他国家快。此外，医院的 IRBs 开会的频率低于与医院或疗养院无关的 IRBs。
招募所需的时间：这非常关键，对研究的速度有着非常重要的影响。招募的速度取决于招募人员（在健康志愿者研究中尤其重要）、有良好病人库（在疾病人群或市场后监测研究中尤其重要）的研究人员（医生），以及现场协调员的效率。
数据分析和撰写报告所需的时间：一家有经验的 CRO 一定会拥有高质量的电子数据采集系统，这将有助于加快处理速度，减少数据输入错误和审计发现。它还将拥有值得称赞的医学写作团队，他们可以撰写符合 CONSORT 声明的临床研究报告，并被高影响因子科学期刊所青睐。
原文网址：https://www.nutritionaloutlook.com/view/probiotic-clinical-trials-what-are-probiotic-researchers-studying-how-are-studies-being-designed
作者｜Kriti Chaudhary
编译｜赵婧
审校｜617
